(2024) L'endometriosi e la sindrome dell'ovaio policistico sono patologie diametrali

• PMC8288001 Evol Appl. 2024 Jul; 14(7): 1693-1715. Estratto

Gli approcci evolutivi e comparativi possono fornire nuove conoscenze sull'adattamento umano e sulle malattie. L'endometriosi e la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) colpiscono ciascuna fino al 10% delle donne e riducono significativamente la salute, la fertilità e la qualità della vita delle persone colpite. La PCOS e l'endometriosi non sono ancora state considerate correlate tra loro, sebbene entrambe le condizioni comportino alterazioni dei livelli di testosterone prenatale e un funzionamento atipico dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). Qui proponiamo e valutiamo la nuova ipotesi che l'endometriosi e la PCOS rappresentino esiti estremi e diametrali (opposti) di variazioni nello sviluppo e nell'attività dell'asse HPG, con l'endometriosi mediata in gran parte da un basso testosterone prenatale e postnatale, mentre la PCOS è mediata da un alto testosterone prenatale. Questa ipotesi di disordine diametrale prevede che, per le caratteristiche modellate dall'asse HPG, compresi i profili ormonali, la fisiologia riproduttiva, i tratti della storia di vita e la morfologia corporea, le donne con PCOS e le donne con endometriosi manifestino fenotipi opposti. Per valutare queste previsioni, rivediamo e sintetizziamo le prove esistenti in biologia dello sviluppo, endocrinologia, fisiologia, storia della vita ed epidemiologia. L'ipotesi di fenotipi diametrali tra endometriosi e PCOS è fortemente supportata da questi diversi campi di ricerca. Inoltre, i contrasti tra endometriosi e PCOS nell'uomo sono paralleli alle differenze tra gli animali non umani per quanto riguarda gli effetti del testosterone prenatale basso o alto sui tratti riproduttivi femminili. Questi risultati suggeriscono che la PCOS e l'endometriosi rappresentano gli estremi maladattativi sia della variazione della storia di vita femminile sia dell'espressione dei tratti riproduttivi femminili sessualmente dimorfici. L'ipotesi del disturbo diametrale per l'endometriosi e la PCOS fornisce spiegazioni nuove, unificanti, prossimali ed evolutive per il rischio di endometriosi, sintetizza diverse linee di ricerca riguardanti i due più comuni disturbi riproduttivi femminili e genera futuri percorsi di ricerca per migliorare la qualità della vita e la salute delle donne.

Parole chiave: distanza anogenitale, endometriosi, follicologenesi, sindrome dell'ovaio policistico, testosterone

1. INTRODUZIONE

I processi evolutivi modellano la vulnerabilità umana alle malattie (Nesse & Stearns, ). Alcune coppie di malattie, come l'autoimmunità e l'infezione, il cancro e la neurodegenerazione, l'autismo e la psicosi, rappresentano gli opposti l'uno dell'altro (Crespi & Go, ). Tali malattie si manifestano in coppia perché comportano disfunzioni dello stesso sistema biologico generale, ma in direzioni diametrali. Ad esempio, un rischio più elevato di infezione comporta una sottoattività del sistema immunitario, mentre un rischio più elevato di disordine autoimmune comporta un'iperattività del sistema immunitario (Crespi &; Go, ). Questo quadro di malattie diametrali fornisce intuizioni chiave per le questioni evolutive e mediche, poiché le coppie di malattie e i loro sintomi possono rappresentare espressioni estreme e disadattive di adattamenti e compromessi.

L'endometriosi e la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) comportano entrambe un'alterazione del funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) femminile, ma non sono ancora state considerate associate o correlate tra loro. Qui proponiamo e valutiamo la nuova ipotesi che queste due condizioni rappresentino una coppia di malattie diametrali. In primo luogo, descriviamo ciò che è noto e sconosciuto riguardo all'eziologia dell'endometriosi e della PCOS. In secondo luogo, esaminiamo il modo in cui il testosterone prenatale influisce sullo sviluppo e sull'attività dell'HPG nelle femmine, specificando come diversi livelli di testosterone prenatale dovrebbero influenzare l'HPG. In terzo luogo, descriviamo in dettaglio l'ipotesi dei disturbi diametrali per il rischio di endometriosi e PCOS. In quarto luogo, deduciamo sei previsioni da questa ipotesi, esaminando ogni previsione attingendo alla letteratura esistente da diversi campi di studio. Infine, sintetizziamo queste diverse linee di evidenza, valutando la forza del sostegno all'ipotesi, oltre alle sue implicazioni e limitazioni.

L'eziologia dell'endometriosi, una condizione diagnosticata quando il tessuto endometriale prolifera oltre i confini uterini, è molto enigmatica (Bulun et al., ; Burney & Giudice, ; Giudice & Kao, ). Le donne affette da endometriosi possono accusare forti dolori pelvici, soprattutto durante le mestruazioni (dismenorrea), e forti emorragie mestruali, oltre a una ridotta fertilità (Bulun et al., ).

La ricerca sulle cause dell'endometriosi si concentra in gran parte sulle spiegazioni di come le cellule endometriali compaiano nella cavità peritoneale e in altre sedi corporee (Brosens et al, ), sull'identificazione dei geni predisponenti e dei fattori di rischio ambientali (García-Peñarrubia et al., ; Rahmioglu et al., ) e sullo studio delle vie steroidee e immunologiche che promuovono l'insorgenza e la crescita della lesione (García-Gómez et al., ; Marquardt et al., ). Questi approcci aiutano a spiegare alcuni aspetti del disturbo, ma una spiegazione unificante del perché alcune donne siano particolarmente vulnerabili all'endometriosi rimane elusiva.

Si sa relativamente di più sull'eziologia della PCOS rispetto all'endometriosi. La PCOS viene diagnosticata quando le donne manifestano segni di iperandrogenismo (testosterone elevato), ovulazione irregolare o assente e ovaie policistiche (con più follicoli di piccole dimensioni); altre caratteristiche, in particolare l'insulino-resistenza e l'obesità, sono spesso compresenti (Rotterdam, ). Questi diversi sintomi della PCOS emergono dopo la pubertà, principalmente in risposta a un'elevata attività androgenica di origine ovarica (Rosenfield & Ehrmann, ). In risposta all'insulina, le ovaie delle donne con PCOS producono livelli particolarmente elevati di androgeni, mentre i tessuti periferici mostrano resistenza all'insulina. L'iperinsulinemia che ne deriva aumenta ulteriormente la produzione di androgeni, contribuendo all'obesità nelle donne, che aumenta ulteriormente i livelli di androgeni attraverso il tessuto adiposo (Diamanti-Kandarakis & Dunaif, ). Le alterazioni metaboliche ed endocrine osservate nella PCOS interagiscono in modo complesso e hanno radici nello sviluppo precoce: L'esposizione fetale ad alti livelli di testosterone durante una finestra precoce e critica dello sviluppo embriologico, orienta l'asse HPG verso una maggiore produzione di testosterone che continua per tutta la vita postnatale (Abbott et al., ; Filippou &; Homburg, ; Walters et al., ).

L'asse HPG regola molti aspetti della riproduzione in entrambi i sessi, tra cui la differenziazione del sesso nell'utero, la produzione di ormoni e il ritmo degli eventi riproduttivi - tra cui il menarca e la menopausa nelle donne - durante la vita postnatale (Plant, ). Le strutture genitourinarie, i sistemi endocrini e le caratteristiche del sistema nervoso si sviluppano in risposta a livelli sessualmente dimorfici di testosterone, con i feti maschi soggetti a livelli sostanzialmente più elevati di testosterone rispetto alle femmine.

Nelle specie che portano cucciolate, le femmine in gestazione accanto ai maschi sono comunemente esposte a livelli elevati di testosterone provenienti dai testicoli dei loro compagni di cucciolata maschi (Vandenbergh & Huggett, ). In specie come gli esseri umani, che in genere partoriscono una prole unica, la variazione dell'esposizione prenatale al testosterone delle femmine in via di sviluppo proviene dal feto stesso, dalla placenta e dalla circolazione della madre, cosicché il testosterone si accumula da numerose fonti, tra cui le ghiandole surrenali, i tessuti grassi e le ovaie (Hakim et al., ). I livelli di testosterone variano quindi tra le singole femmine, nell'uomo e in altri mammiferi, e hanno importanti conseguenze per tutta la vita sulla morfologia, la fisiologia, il comportamento e la riproduzione da adulti attraverso lo sviluppo dell'asse HPG (Bütikofer et al., ; Robinson, ; Ryan & Vandenbergh, ; Slutske et al., ; Tyndall et al., ).

Molteplici cause contribuiscono all'esposizione del feto femminile al testosterone. Il testosterone prodotto maternamente entra nella placenta, ma nelle femmine a sviluppo tipico la maggior parte viene convertita in estrogeni attraverso l'aromatasi (Kallak et al., ). Le alterazioni metaboliche della PCOS contribuiscono alla disfunzione placentare nelle madri affette, tanto che l'aumento della secrezione di insulina riduce l'attività dell'aromatasi placentare, esponendo i feti femminili a un testosterone elevato (Dumesic et al., ). Le ovaie fetali rispondono anche all'iperinsulinemia materna, evidente nelle donne con diabete o PCOS, aumentando la produzione di androgeni, il che rappresenta un'interazione materno-fetale che aumenta l'esposizione complessiva al testosterone (Dumesic et al., ).

Altri fattori materni come lo stress elevato, quantificato dai livelli di cortisolo amniotico, l'aumento di peso materno e la giovane età della madre, insieme predicono il 64,3% della variazione del testosterone amniotico prelevato da feti di sesso femminile (Kallak et al., ). Inoltre, studi gemellari sul testosterone sierico o su misurazioni ormonali del rapporto di digitività dimostrano che il testosterone adulto e la sua biodisponibilità hanno effetti genetici additivi significativi, indicando che le donne che producono più testosterone avranno una prole che produce anch'essa più testosterone (Coviello et al., ; Hiraishi et al., ; Paul et al., ; Stone et al., ).

Quando gli embrioni femminili in via di sviluppo sono esposti a livelli relativamente elevati di testosterone - come nelle femmine che sviluppano la PCOS - molti aspetti dell'attività dell'HPG vengono influenzati. La sensibilità ipotalamica al feedback negativo indotto dagli steroidi è ridotta, con conseguente aumento della frequenza e dell'ampiezza degli impulsi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e dell'ormone luteinizzante (LH), con corrispondenti aumenti dei livelli di LH (Pastor et al., ; Roland & Moenter, ). L'aumento dell'LH rispetto all'ormone follicolo-stimolante (FSH) determina un aumento del testosterone ovarico con conseguente arresto della maturazione follicolare (Burt Solorzano et al., ). I follicoli immaturi rilasciano alti livelli di ormone anti-mülleriano (AMH), che stimola ulteriormente il rilascio di GnRH inibendo il rilascio di FSH (Franks & Hardy, ). Anche il picco di LH che induce l'ovulazione è compromesso, con conseguente allungamento o assenza dei cicli mestruali (Foecking et al., ; Robinson, ). Il trattamento prenatale con androgeni induce cambiamenti nell'HPG e alterazioni metaboliche, tra cui insulino-resistenza, obesità e ingrossamento degli adipociti nelle scimmie rhesus e nei topi femmina (Abbott et al., ; Roland et al., ). È importante notare che queste alterazioni dello sviluppo femminile indotte dal testosterone sono ampiamente coerenti tra i vari modelli animali (Astapova et al., ; Roland & Moenter, ).

Il contributo di un elevato testosterone prenatale ai rischi di malattia nelle donne è quindi ben compreso. Se e come il testosterone prenatale relativamente basso contribuisca al rischio di malattia nelle donne deve ancora essere esplorato in dettaglio, ma diversi indizi suggeriscono che l'endometriosi possa rappresentare un esito di questo tipo. In primo luogo, i recenti risultati di brevi distanze anogenitali (AGD) nelle donne con endometriosi rispetto ai controlli (Crestani et al., ; Mendiola et al., ; Peters et al., ) implicano un basso testosterone prenatale in questo disturbo, anche se questi risultati devono ancora essere considerati o sintetizzati nel contesto di come e perché si sviluppa l'endometriosi. In secondo luogo, le donne con endometriosi mostrano un funzionamento atipico dell'HPG (Cahill & Hull, ; Cahill et al., ; Stilley et al., ), che può riflettere la programmazione prenatale attraverso l'esposizione ormonale. In terzo luogo, l'esposizione prenatale a sostanze chimiche estrogeniche e antiandrogeniche è nota per predire il rischio di endometriosi (Missmer et al., ).

In contrasto con le note alterazioni dell'HPG indotte da un testosterone prenatale relativamente alto, caratteristiche della PCOS, un disturbo causato da un testosterone prenatale relativamente basso dovrebbe comportare a livello centrale le seguenti alterazioni: (1) una minore frequenza degli impulsi di GnRH che si riflette in una riduzione dell'LH; (2) un FSH elevato rispetto all'LH; (3) un testosterone ovarico e sierico basso e un AMH basso; (4) una maturazione follicolare più rapida e (5) cicli mestruali più brevi. Come descritto in dettaglio di seguito, tutte queste condizioni sono soddisfatte dall'endometriosi.

Il modello diametrale qui proposto ipotizza che il rischio di endometriosi sia mediato in gran parte da una bassa esposizione prenatale al testosterone, che induce l'asse HPG in via di sviluppo a sottoprodurre testosterone rispetto all'estradiolo per tutta la vita adulta, contribuendo ai sintomi e ai correlati principali dell'endometriosi. Secondo l'ipotesi dei disturbi diametrali, l'endometriosi e la PCOS rappresentano quindi manifestazioni opposte ed estreme dello sviluppo e dell'attività dell'asse HPG mediato dal testosterone nelle donne, con livelli elevati che aumentano il rischio di PCOS e livelli bassi che aumentano il rischio di endometriosi. Se questa ipotesi è corretta, allora i fattori di rischio, le cause prime, i sintomi e i correlati dell'endometriosi e della PCOS dovrebbero tendere a essere opposti l'uno all'altro. Abbiamo testato questa ipotesi attraverso un confronto interdisciplinare e integrativo dei due disturbi, utilizzando i dati della letteratura. 2. METODI

Abbiamo cercato ampiamente nella letteratura sull'endometriosi e sulla PCOS dati su aspetti dello sviluppo precoce, della fisiologia a livello endocrino, della morfologia fisica, della fisiologia del sistema riproduttivo, della storia di vita e dell'epidemiologia che potessero essere confrontati tra i due disturbi. Ci siamo concentrati in particolare su gruppi di tratti integrati associati allo sviluppo prenatale (compreso il ruolo del testosterone) e al funzionamento dell'asse HPG. I risultati sono stati delineati e organizzati in una serie di sei previsioni principali che derivano dall'ipotesi dei disturbi diametrali. 3. RISULTATI

3.1. L'endometriosi e la PCOS sono associate rispettivamente a un basso e a un alto livello di testosterone prenatale.

I tratti morfologici sessualmente dimorfici che si sviluppano sotto l'influenza ormonale durante specifiche finestre della prima vita embriologica sono utilizzati come proxy dell'esposizione al testosterone in utero. La distanza anogenitale è un biomarcatore sensibile e affidabile dell'esposizione fetale al testosterone in tutte le specie di mammiferi, con un testosterone elevato che si traduce in AGD più lunghe (come nei maschi) e un testosterone ridotto che si traduce in AGD più corte (come nelle femmine) (Thankamony et al., ). Il testosterone esogeno somministrato all'inizio o a metà della gestazione aumenta l'AGD femminile in diversi modelli animali, tra cui roditori, scimmie e pecore (Abbott et al., ; DeHaan et al., ; Hotchkiss et al., ; Rhees et al., ). Alte dosi di sostanze chimiche estrogeniche prenatali riducono l'AGD nei roditori, apparentemente attraverso la loro capacità di sopprimere la produzione di testosterone (Stewart et al., ). Pertanto, sebbene l'AGD sia generalmente utilizzata come proxy dell'esposizione prenatale al testosterone, l'AGD - e più in generale lo sviluppo riproduttivo - comporta complesse interazioni tra testosterone ed estrogeni (Barrett et al., ; Williams et al., ).

Studi su roditori e conigli dimostrano un aumento lineare dell'AGD femminile in funzione della vicinanza in utero a fratelli maschi, con gli AGD più brevi misurati in femmine senza fratelli maschi adiacenti (femmine 0M) e gli AGD più lunghi in femmine con due fratelli maschi adiacenti (femmine 2M) (Bánszegi et al., ; Clemens, ; Vandenbergh & Huggett, ; vom Saal, ; vom Saal et al., ). Le concentrazioni di testosterone nel sangue e nel liquido amniotico sono più elevate nei feti di topo femmina 2M rispetto a quelli 0M, a sostegno dell'uso della posizione intrauterina e dell'AGD come parametri dell'esposizione prenatale al testosterone (vom Saal &; Bronson, ).

Le donne con PCOS hanno AGD significativamente più lunghe rispetto ai controlli non affetti (Tabella ), a sostegno dell'ipotesi che la PCOS comporti un'elevata esposizione prenatale al testosterone (Filippou &; Homburg, ). Anche le figlie di madri affette da PCOS mostrano evidenze di AGD più lunghe rispetto alle figlie di donne non affette (Barrett et al., ; Perlman et al., , ma vedi Glintborg et al., ), in associazione con un elevato testosterone sierico nelle madri affette durante la gestazione. Le caratteristiche cliniche della PCOS, tra cui l'elevato testosterone sierico e l'aumento del numero di follicoli ovarici, sono inoltre associate positivamente all'AGD in campioni non clinici di studentesse universitarie (Mendiola et al., ; Mira-Escolano et al., ).

TABELLA 1

Confronto dei tratti evolutivi e morfologici tra donne con endometriosi e donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

| Tratto | Relazione tratto-ormone | Donne con endometriosi | Donne con PCOS | |---|---|---|---| | Distanza anogenitale (AGD) | Biomarcatore affidabile associato positivamente all'esposizione prenatale precoce al testosterone (Thankamony et al., ) | AGD più breve nelle donne con endometriosi rispetto alle donne non affette (Crestani et al., ; Mendiola et al., ; Peters et al., ; Sánchez-Ferrer, Mendiola, Jiménez-Velázquez, et al., ) | AGD più lunga nelle donne con PCOS rispetto alle donne non affette (Hernández-Peñalver et al., ; Peters et al., ; Sánchez-Ferrer, Mendiola, Hernández-Peñalver, et al., ; Sánchez-Ferrer, Mendiola, Jiménez-Velázquez, et al., ; Simsir et al., ; Wu et al., ) | | Rapporto tra cifre (2D4D) | Biomarcatore associato negativamente all'esposizione prenatale al testosterone (Manning, ) | Nessuna differenza significativa tra donne con e senza endometriosi (Peters et al.), ) 2D4D più elevato nelle donne con sanguinamento mestruale abbondante e dismenorrea (Tabachnik et al., ) | 2D4D più basso nelle donne con PCOS rispetto alle donne non affette in 3/5 studi, nessuna differenza in 2/5 studi (Cattrall et al., ; Lujan et al., ; Pandit et al., ; Peters et al., ; Roy et al., ) | | Rapporto vita/fianchi (WHR) | Un basso WHR predice un elevato estradiolo a metà ciclo (Jasieńska et al., ), che aumenta la probabilità di concepimento (Venners et al., ) e la regolarità del ciclo (Singh &; Singh, ) Un alto WHR predice un elevato testosterone e tassi di concepimento più bassi durante la fecondazione in vitro (Mondragón-Ceballos et al., ; Sowers et al., ; Van Anders &; Hampson, ; Zaadstra et al., ) | WHR più basso nelle donne con endometriosi rispetto ai controlli (Backonja et al., ; Byun et al., ) | WHR più alto nelle donne con PCOS rispetto ai controlli (Adali et al., ; Cosar et al., ) | | Indice di massa corporea (BMI) | Il BMI aumenta con i livelli di testosterone (Mondragón-Ceballos et al., ) e predice gli esiti riproduttivi, con una ridotta fecondità agli estremi del BMI (Gaskins et al., ) | BMI ridotto nelle donne affette rispetto ai controlli (Backonja et al., ; Jenabi et al., ), soprattutto nella malattia grave, anche se la relazione tra BMI e gravità non è lineare (Lafay Pillet et al., ; Yi et al., ) | BMI superiore alla norma e obesità nelle donne affette da PCOS rispetto ai controlli, indipendentemente dall'età, dalla regione geografica e dai criteri diagnostici (Balen et al., ; Lim et al., ; Sam, ; Wang et al., ) | Distribuzione del grasso | Gli estrogeni favoriscono la formazione di grasso nelle donne affette. | Distribuzione del grasso | Gli estrogeni favoriscono la deposizione di grasso sotto la vita; gli androgeni aumentano il grasso addominale (Dumesic et al., ; Motta-Mena &; Puts, ) | Distribuzione del grasso sotto la vita associata all'endometriosi (Backonja et al., ) | Grasso addominale associato alla PCOS, comprese le donne magre con PCOS (Carmina et al., ; Kirchengast &; Huber, ; Lim et al., ) | | Massa muscolare | Gli androgeni promuovono la crescita e il mantenimento della massa muscolare magra (Notelovitz, ) | Minore massa muscolare nelle donne affette rispetto alle donne non affette (Backonja et al., ) | Maggiore massa muscolare nelle donne affette rispetto alle donne non affette (Carmina et al., ) | A differenza delle donne con PCOS, le donne con endometriosi presentano AGD significativamente più brevi rispetto alle donne non affette, in tre serie di dati (Tabella ). La forza di queste associazioni di AGD con l'endometriosi è sostanziale: In Mendiola et al. (), il 91% delle donne con endometriosi infiltrante profonda aveva AGD inferiori al valore mediano, rispetto al 38% dei controlli (OR = 41,6, p = 0,002); in Crestani et al. (), l'AGD media delle donne con qualsiasi grado di endometriosi, determinata mediante laparoscopia, era significativamente più corta rispetto all'AGD dei soggetti di controllo (OR = 6,0, p < 0,0001); e in Peters et al. (), le donne con endometriosi profondamente infiltrante avevano AGD significativamente più corte rispetto ai controlli (OR = 2,8, p < 0,001). L'AGD corto predice anche l'endometriosi con un'elevata specificità (91,4% in Mendiola et al., ; 98,6% in Crestani et al., ). Questi risultati supportano fortemente la previsione che l'endometriosi sia associata a una riduzione del testosterone prenatale.

Un secondo indicatore dell'esposizione ormonale prenatale è il rapporto tra la lunghezza del secondo e del quarto dito (2D4D) (Manning, ). Il rapporto tra le cifre riflette il rapporto tra testosterone ed estrogeni durante il primo sviluppo embriologico, con un testosterone più alto rispetto agli estrogeni che predice negativamente il 2D4D (Lutchmaya et al., ; Zheng & Cohn, ). Quindi, le femmine mostrano tipicamente una 2D4D più alta rispetto ai maschi e una 2D4D più alta predice una AGD più corta nelle femmine degli esseri umani e dei macachi Rhesus (Abbott et al., ; Barrett et al., ; Manning, ). Nel complesso, le donne con PCOS presentano un 2D4D più basso rispetto ai controlli, anche se non tutti gli studi riportano differenze significative tra i gruppi (Tabella ). L'unico studio che ha valutato il rapporto tra le cifre nelle donne con endometriosi ha rilevato che le donne affette avevano un 2D4D destro più alto rispetto ai controlli, ma questa differenza non era significativa, il che potrebbe essere dovuto alla mancanza di potenza statistica (n = 43 in ciascun gruppo; Peters et al., ). Un altro studio ha rilevato che una 2D4D più alta predice un forte sanguinamento mestruale e la dismenorrea (Tabachnik et al., ), che sono i sintomi principali dell'endometriosi.

3.2. L'endometriosi e la PCOS sono associate a profili ormonali opposti per gli ormoni prodotti dall'asse HPG o che interagiscono con esso.

Ci concentriamo su un insieme di ormoni - LH, FSH, AMH, testosterone, globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), estradiolo, β-endorfine, ossitocina, kisspeptina e attivina/inibina - che svolgono ruoli centrali nell'orchestrare l'asse HPG femminile. La tabella riassume i profili ormonali contrastanti tra donne con endometriosi e donne con PCOS.

TABELLA 2

Confronto dei profili ormonali tra endometriosi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

| Ormone | Funzioni rilevanti | Attività, livello nell'endometriosi rispetto ai controlli | Attività, livello nella PCOS rispetto ai controlli | |---|---|---|---| | Ormone luteinizzante (LH) | Ormone ipofisario che stimola l'ovulazione e lo sviluppo del corpo luteo (Jeong & Kaiser, ) | Diminuito, con due picchi | Aumentato, senza picchi | | Ormone follicolo-stimolante (FSH) | Ormone ipofisario che stimola la maturazione follicolare e la secrezione di estrogeni (Jeong &; Kaiser, ) | Aumento | Diminuzione | | Ormone anti-mülleriano | Secreto dalle cellule della granulosa dei grandi follicoli pre-antrali e dei piccoli follicoli antrali, stimola l'LH, inibisce l'FSH (Barbotin et al., ) | Diminuito | Aumentato | | Testosterone | Prodotto dalle cellule della teca ovarica, regola la follicologenesi e la decidualizzazione (Couse et al., ; Gervásio et al., ; Gibson et al., ) | Diminuito | Aumentato | | Globulina legante gli ormoni sessuali | Influenza la biodisponibilità degli ormoni sessuali (Goldštajn et al., ) | Aumento | Diminuzione | | Estradiolo | Secreto dalle cellule della granulosa, regola lo sviluppo dei caratteri sessuali femminili e la proliferazione endometriale (Rajkovic et al., ) | Basso-normale (siero), alto nelle lesioni | Normale-alto (siero), nessun picco a metà ciclo | | β-Endorfina | Peptide prodotto dall'ipofisi che inibisce l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e l'ovulazione (Plein & Rittner, ; Sprouse-Blum et al., ) | Diminuita | Aumentata | | Ossitocina | Neuro-ormone rilasciato dall'ipofisi posteriore che regola la peristalsi uterina (Gimpl &; Fahrenholz, ) | Aumento | Diminuzione | | Kisspeptina | Proteina ipotalamica che avvia la secrezione di GnRH (Skorupskaite et al., ) | Mista | Aumentata | | Activin | Citochina ovarica che stimola l'FSH e diminuisce l'LH (Seachrist & Keri, ) | Aumentato | Diminuito | | Inibina | Citochina ovarica che frena l'attivina (Seachrist &; Keri, ) | Diminuita | Aumentata |

3.2.1. LH e FSH

Le donne affette da PCOS presentano un aumento della frequenza e dell'ampiezza degli impulsi di GnRH e LH, un aumento dei livelli di LH, una riduzione dell'FSH e un aumento del rapporto tra LH e FSH, oltre a una ridotta capacità di montare il picco di LH che dà inizio all'ovulazione (Chang &; Cook-Andersen, ; Chen et al., ; Coyle &; Campbell, ; McCartney &; Campbell, ). Le cellule della granulosa dei piccoli follicoli antrali delle donne con PCOS passano prematuramente dalla reattività all'FSH a quella all'LH, come indicato dall'elevata espressione del recettore dell'LH e dalla ridotta espressione del recettore dell'FSH rispetto alle donne non affette (Franks & Hardy, ; Kanamarlapudi et al., ; Owens et al., ). Queste alterate dinamiche LH-FSH, combinate con elevati androgeni ovarici, contribuiscono all'arresto follicolare, all'anovulazione e alla formazione di cisti caratteristiche della PCOS (Franks &; Hardy, ).

Le donne con endometriosi mostrano livelli ridotti di LH, il che indica una minore frequenza degli impulsi di GnRH e LH (Cahill et al., ; Cheesman et al., ; Tummon et al., ). Diversi studi riportano un FSH elevato nelle donne con endometriosi rispetto alle donne non affette (de Carvalho et al., ; González-Fernández et al., ; Romanski et al., ; Yoo et al., ), anche se alcuni studi non hanno rilevato differenze (Cahill et al., ; Lima et al., ). L'endometriosi può quindi essere caratterizzata nel complesso, a differenza della PCOS, da un ridotto rapporto tra LH e FSH (Li et al., ). Il passaggio prematuro alla responsività all'LH delle cellule della granulosa della PCOS contrasta anche con i risultati dell'endometriosi: Le donne con endometriosi mostrano concentrazioni più basse di recettori per l'LH nei follicoli ovarici durante tutto il ciclo mestruale (Kauppila et al., ; Rönnberg et al., ) e i loro cicli comportano fasi follicolari più lunghe contrassegnate da picchi ritardati di LH (Cahill et al., ).

I cicli mestruali delle donne con endometriosi presentano più frequentemente due picchi di LH rispetto al tipico picco singolo registrato nei soggetti di controllo (il 90% dei cicli endometriosici ha mostrato picchi bifasici di LH in Cheesman et al. e il 17% in Vaughan Williams et al.), il che contrasta con l'assenza di un picco di LH e la corrispondente anovulazione riscontrata nella PCOS. Nel complesso, queste prove dimostrano che l'endometriosi e la PCOS presentano deviazioni opposte rispetto alle donne non affette nei modelli di produzione ed effetti di LH e FSH.

3.2.2. Ormone anti-mülleriano

L'AMH regola lo sviluppo precoce specifico del sesso e media la riserva ovarica (Barbotin et al., ; Lv et al., ). Il caratteristico arresto dello sviluppo follicolare antrale nella PCOS comporta un elevato livello di AMH (Zhao et al., ). I livelli di AMH sono più elevati nelle donne anovulatorie rispetto a quelle ovulatorie con PCOS (Cimino et al., ) e predicono positivamente anche la gravità dei sintomi, tra cui l'iperandrogenismo e la morfologia dell'ovaio policistico (Garg & Tal, ; Sahmay et al., ).

Le donne con endometriosi mostrano una riduzione dell'AMH sierico rispetto ai soggetti di controllo (Dong et al., ; Kasapoglu et al., ; Muzii et al., ; Romanski et al., ; Sánchez-Ferrer et al., ; Shebl et al., ). Le donne con endometriosi trattate con un intervento chirurgico alle ovaie mostrano un calo particolarmente brusco dei livelli di AMH, ma anche le donne con endometriosi non sottoposte a intervento chirurgico mostrano un calo accelerato dei livelli di AMH rispetto alle donne non affette (Goodman et al., ; Kasapoglu et al., ; Muzii et al., ; Romanski et al., ). I livelli di AMH diminuiscono anche con l'aumentare della gravità dell'endometriosi (Shebl et al., ). L'endometriosi e la PCOS sono quindi associate a livelli opposti di AMH, che riflettono anche modelli diametrali nell'invecchiamento ovarico e nell'insorgenza della menopausa, come descritto più dettagliatamente di seguito.

3.2.3. Testosterone, globulina legante gli ormoni sessuali ed estradiolo

L'elevata produzione ovarica di androgeni è una caratteristica fondamentale della PCOS e ne determina i sintomi, tra cui perdita di capelli, acne, pelle grassa e accumulo di grasso addominale (Rosenfield & Ehrmann, ). I livelli di SHBG, una proteina che trasporta gli steroidi in forma biologicamente inattiva, sono ridotti nella PCOS, consentendo livelli più elevati di androgeni biodisponibili (Deswal et al., ). L'elevata produzione di androgeni contribuisce ai cambiamenti funzionali nel tessuto adiposo delle donne con PCOS, generando un'infiammazione cronica di basso grado in più tessuti (Cooke et al., ; Fuertes-Martín et al., ).

Le donne con PCOS mostrano livelli normali o elevati di estradiolo sierico rispetto ai controlli (Kawwass et al., ; Laven et al., ), ma presentano una ridotta attività dell'aromatasi ovarica con una corrispondente diminuzione del rapporto estrogeno-testosterone ovarico (Chen et al., ; Hunter & Sterrett, ; Jakimiuk et al., ; Kirilovas et al., ). Un basso FSH e cambiamenti epigenetici nelle regioni regolatrici del gene dell'aromatasi CYP19A1 sono associati alla carenza di aromatasi e all'eccesso di androgeni nella PCOS (Franks et al., ).

A differenza della PCOS, l'endometriosi è associata a un aumento della SHBG e a una riduzione del testosterone sierico e follicolare (Frankfurter et al., ; Misao et al., ; Ono et al., ; Panidis et al., ). Uno studio ha rilevato che le donne con endometriosi avevano un testosterone sierico più alto rispetto ai controlli non affetti, ma questa differenza non era statisticamente significativa (Evsen et al., ). In un altro studio, una malattia più grave ha predetto un testosterone follicolare più basso (Pellicer et al., ). Dopo un periodo di soppressione delle gonadotropine prima della fecondazione in vitro (FIV), le donne con endometriosi hanno mostrato una riduzione del testosterone follicolare rispetto alle donne non affette (Rodríguez-Tárrega et al., ). La riduzione del testosterone, o ipoandrogenismo, è caratteristica delle malattie infiammatorie croniche - una serie di condizioni che comportano un'attivazione immunitaria a lungo termine - poiché il testosterone generalmente promuove l'accumulo di energia e quindi inibisce l'infiammazione metabolicamente costosa (Straub, ).

L'endometriosi è descritta come una malattia infiammatoria cronica estrogeno-dipendente (Bulun et al., ). Le donne affette da endometriosi presentano un'elevata quantità di estradiolo nel sangue mestruale, ma non in circolo, il che indica un'elevata produzione locale di estradiolo (Stilley et al., ; Takahashi et al., ). Questa maggiore produzione locale di estradiolo sembra derivare da una ridotta espressione degli enzimi che metabolizzano gli estrogeni e da un'aumentata espressione di aromatasi (Attar & Bulun, ; Bulun et al., ; Hudelist et al., ; Huhtinen et al., ; Mori et al., ). L'endometrio eutopico delle donne con endometriosi mostra un'attività dell'aromatasi significativamente elevata rispetto alle donne non affette (Bukulmez et al., ) e nelle donne affette l'espressione dell'aromatasi predice positivamente la gravità della dismenorrea (Maia et al., ).

Alcuni studi riportano livelli più bassi di espressione dell'aromatasi nelle ovaie e nell'endometrio di donne con endometriosi rispetto ai controlli, indicando che l'espressione dell'aromatasi varia in base all'etnia, alla fase del ciclo mestruale, allo stato di fertilità, alla gravità e al sottotipo della malattia, nonché alla metodologia utilizzata (Anupa et al., ; Barcelos et al., ). I risultati delle ricerche condotte sui suini indicano che l'attività dell'aromatasi è influenzata dall'esposizione prenatale al testosterone: quando i suini gravidi sono stati trattati con flutamide, un antagonista dei recettori degli androgeni, la loro prole femminile ha dimostrato in seguito un'aumentata espressione dell'aromatasi e un'elevata produzione ovarica di estradiolo (Grzesiak et al., ). Nel complesso, l'endometriosi può essere caratterizzata come una condizione che comporta un aumento dell'attività estrogenica rispetto a quella androgenica, mentre la PCOS si caratterizza per il contrario.

3.2.4. Sistema oppioide endogeno

Il sistema oppioide endogeno è un modulatore sessualmente dimorfico dell'asse HPG che regola l'immunità, l'analgesia e lo stress (Böttcher et al., ; Eyvazzadeh et al., ). Le donne presentano livelli più bassi di β-endorfina e soglie del dolore inferiori rispetto ai maschi (Hashmi & Davis, ; Wiesenfeld-Hallin, ). In uno studio le donne con PCOS hanno dimostrato di avere una β-endorfina più alta rispetto ai controlli (Kiałka et al., ). Un altro studio non ha rilevato differenze di gruppo nei livelli di β-endorfina, ma la β-endorfina follicolare ha predetto positivamente il testosterone sierico (Jaschke et al., ). L'eccesso di testosterone prenatale fa sì che le femmine di ratto adulte mostrino risposte maschili alla morfina (Cicero et al., ). Nelle donne con PCOS, gli oppioidi stimolano la secrezione di LH e insulina, aumentando i livelli di androgeni (Eyvazzadeh et al., ). Pertanto, l'iperandrogenismo e l'iperinsulinemia sono aggravati da un sistema oppioide iperattivo e gli antagonisti degli oppioidi migliorano i sintomi della PCOS, come descritto di seguito.

Le donne con endometriosi, comprese quelle con endometriosi non dolorosa, mostrano una riduzione della β-endorfina rispetto alle donne non affette (Vercellini et al., ). Le donne con sintomi di endometriosi mostrano anche soglie del dolore più basse rispetto alle donne senza sintomi di endometriosi (Poli-Neto et al., ). L'induzione sperimentale dell'endometriosi nei ratti ha ridotto l'espressione dei recettori oppioidi del 20%, suggerendo che la presenza di endometriosi interferisce con l'analgesia (Torres-Reverón et al., ). Pertanto, a differenza della PCOS, l'endometriosi sembra coinvolgere un sistema oppioide poco attivo.

3.2.5. Ossitocina

L'ossitocina, un neuroormone con diversi effetti sul cervello e sul corpo, regola la peristalsi uterina (Kunz & Leyendecker, ). L'ossitocina sierica e la peristalsi uterina sono elevate nelle donne con endometriosi rispetto ai controlli (He et al., ; Leyendecker et al., ). Inoltre, l'espressione del recettore endometriale dell'ossitocina è più elevata nelle donne affette e predice positivamente la dismenorrea (Harada, ; Huang et al., ). L'ossitocina sierica è invece ridotta nelle donne con PCOS rispetto ai controlli (Jahromi et al., ) e anche la frequenza osservata della peristalsi uterina è ridotta (Leonhardt et al., ). Anche il diabete di tipo 2 e l'obesità, che spesso si accompagnano alla PCOS (Diamanti-Kandarakis & Dunaif, ), sono associati a una riduzione dell'ossitocina sierica (Qian et al., ; Yuan et al., ).

3.2.6. Kisspeptina

Il peptide kisspeptina, espresso principalmente nell'ipotalamo, regola la secrezione di GnRH, il feedback degli steroidi sessuali e l'inizio della pubertà in entrambi i sessi (Skorupskaite et al., ). La kisspeptina sierica è più alta nelle pazienti con PCOS rispetto ai soggetti di controllo in 12 studi (Tang et al., ) e la sua concentrazione è positivamente correlata ai livelli di testosterone libero (Chen et al., ; Ibrahim et al., ). Dato l'effetto stimolante della kisspeptina sui neuroni del GnRH, l'evidenza di un'elevata kisspeptina nelle donne con PCOS si accorda con i risultati degli impulsi di GnRH e LH a più alta frequenza nelle donne affette.

Uno studio ha rilevato livelli più bassi di kisspeptina nello stroma endometriale delle pazienti con endometriosi rispetto ai controlli (Abdelkareem et al., ), mentre un altro studio non ha riscontrato alcuna differenza tra i gruppi (Timologou et al., ). Per quanto ne sappiamo, non ci sono dati sulla kisspeptina sierica nelle donne con endometriosi, ma secondo l'ipotesi diametrale ci si aspetta una minore kisspeptina sierica, con una corrispondente riduzione della secrezione di GnRH e LH.

3.2.7. Attivina e inibina

L'attivina e l'inibina sono complessi proteici con effetti biologici opposti: L'attivina contribuisce alla regolazione del ciclo mestruale stimolando la produzione di FSH e diminuendo il testosterone, mentre l'inibina riduce la sintesi e la secrezione di FSH (Seachrist & Keri, ). Le donne con endometriosi presentano livelli di attivina più elevati rispetto ai controlli non affetti (Cahill &; Hull, ; Reis et al., ; Rombauts et al., ) e la somministrazione di attivina ai topi favorisce la crescita delle lesioni endometriosiche (Kasai et al., ). Al contrario, le donne con PCOS sono caratterizzate da una minore quantità di attivina (Eldar-Geva et al., ; Norman et al., ) e da una maggiore inibina (Babćová et al., ; Tsigkou et al., ), rispetto ai controlli.

Nel complesso, questi risultati indicano che l'endometriosi e la PCOS sono caratterizzate da alterazioni opposte degli ormoni chiave che regolano l'asse HPG femminile.

3.3. L'endometriosi e la PCOS mostrano alterazioni opposte dei processi fisiologici riproduttivi

Dato il ruolo dell'asse HPG e degli ormoni ad esso associati nell'orchestrare le funzioni riproduttive, tra cui la maturazione follicolare, l'ovulazione, il ciclo mestruale e la preparazione dell'utero all'impianto, ne consegue che l'endometriosi e la PCOS comportano alterazioni opposte di queste funzioni fisiologiche riproduttive.

3.3.1. Follicologenesi

Il testosterone ovarico elevato promuove la crescita follicolare precoce, mediando il reclutamento dei follicoli dallo stadio primordiale a quello piccolo, pre-antrale, e contribuendo all'elevato numero di follicoli antrali, all'arresto follicolare, all'anovulazione e alla formazione di cisti caratteristica della PCOS (Astapova et al., ). Le donne con PCOS mostrano quindi una transizione più lenta dalla riserva primordiale alla riserva dinamica, con un arresto dello sviluppo allo stadio antrale (Monniaux et al., ).

La riduzione del testosterone nelle donne con endometriosi dimostra di contribuire a un ritmo più rapido di reclutamento e morte follicolare, in diversi studi. Nelle ovaie affette da endometriosi, una percentuale maggiore di follicoli primordiali viene reclutata nel pool di crescita e un numero maggiore di follicoli in fase di maturazione degenera, con conseguente più rapido esaurimento della riserva ovarica (Kitajima et al., ; Takeuchi et al., ). Le donne con endometriosi hanno un minor numero di follicoli pre-ovulatori e follicoli più piccoli rispetto alle donne non affette (Garcia-Velasco & Arici, ; Stilley et al., ). Un basso livello sierico di testosterone predice la presenza di elevati fattori pro-apoptotici nel liquido follicolare delle donne con endometriosi, che aumentano l'atresia follicolare (Ono et al., ). Questi risultati sono coerenti con quelli ottenuti nei suini, dove le femmine di madri trattate con flutamide mostrano un minor numero di follicoli, una maggiore attivazione dei follicoli primordiali e un maggior numero di cellule apoptotiche (Knapczyk-Stwora et al., ). Questi modelli contrastanti di follicologenesi contribuiscono a spiegare la menopausa precoce nell'endometriosi e la menopausa più tardiva nella PCOS, come discusso di seguito.

Le dinamiche diametrali della follicologenesi sono osservabili anche in contesti di riproduzione assistita. Nell'ambito della FIV, le donne ricevono dosi di gonadotropine sintetiche per stimolare le loro ovaie a maturare rapidamente diversi ovociti per il prelievo e la fecondazione (Siristatidis et al., ). Durante la stimolazione ovarica, le donne con endometriosi richiedono dosi più elevate di gonadotropina e producono meno ovociti maturi rispetto alle donne infertili senza endometriosi (Al-Azemi et al., ; Bourdon et al., ; González-Fernández et al., ; Muteshi et al., ). Inoltre, i correlati dell'endometriosi, tra cui un basso rapporto tra LH e FSH, una breve AGD e un menarca precoce, predicono una scarsa risposta alla stimolazione ovarica nelle donne senza endometriosi (Fabregues et al., ; Kofinas & Elias, ; Prasad et al., ; Sadrzadeh et al., ; Shrim et al., ).

A differenza delle donne con endometriosi, le donne con PCOS richiedono dosi di gonadotropina inferiori a quelle tipiche del trattamento FIV e producono ovociti più maturi (González-Fernández et al., ). La PCOS è anche associata a un aumento del rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica, una grave condizione derivante da livelli sovrafisiologici di gonadotropine (Kumar et al., ; Tummon et al., ), mentre l'endometriosi comporta una diminuzione del rischio di questa sindrome (Luke et al., ). Nelle donne con mestruazioni regolari senza endometriosi o PCOS, i livelli sierici di testosterone predicono positivamente il numero di follicoli e di ovociti recuperati (Sun et al., ; Xiao et al., ), e le donne con testosterone sierico più elevato richiedono meno FSH e una durata più breve della stimolazione ovarica (Frattarelli & Peterson, ). Inoltre, la somministrazione di testosterone alle donne con scarsa risposta alle gonadotropine (che si sovrappongono all'endometriosi per il basso rapporto tra LH e FSH e per la breve AGD) aumenta gli ovociti recuperati e migliora il successo della FIV (Bosdou et al., ; Luo et al., ; Noventa et al., ; ma non Sunkara et al., ).

Questi risultati indicano che le donne con PCOS e le donne con endometriosi mostrano risposte opposte alla stimolazione ovarica controllata, che possono essere comprese nel contesto di modelli diametrali di androgeni ovarici e follicologenesi.

3.3.2. Cicli mestruali

Le donne con PCOS presentano cicli mestruali più lunghi, dovuti all'anovulazione, all'assenza di progesterone luteale e all'interruzione del feedback negativo sulla secrezione di gonadotropine (Franks & Hardy, ). Le donne con endometriosi, invece, presentano cicli mestruali più brevi rispetto alle donne non affette (Arumugam &; Lim, ; Wei et al., ; Yasui et al., ). L'endometriosi comporta anche un'apparente elevata incidenza di rilascio di due ovuli a causa di picchi bifasici di LH, come descritto sopra. Le femmine di roditore esposte prenatalmente a un basso livello di testosterone mostrano anche cicli di estro più brevi e tassi di concepimento più elevati (Tabella 3).

TABELLA 3

Confronto dei tratti riproduttivi tra roditori femmina con diversa esposizione intrauterina al testosterone (femmine 0M esposte a testosterone più basso; femmine 2M esposte a testosterone più alto), e donne con endometriosi rispetto alla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

| Tratto | Roditori | Riferimenti | Donne | Riferimenti | |---|---|---|---|---| | Distanza anogenitale | Più bassa nelle femmine 0M rispetto alle femmine 2M | Clemens et al. (), Keisler et al. (), vom Saal e Bronson (), vom Saal et al. (), Zehr et al. () | Più bassa nelle femmine endometriosiche rispetto ai controlli Più alta nelle femmine PCOS rispetto ai controlli | vedi Tabella riferimenti | | Tempistica, inizio dell'estro, menarca | Prima nelle femmine 0M rispetto alle femmine 2M | Clark e Galef (), vom Saal (, ) | Prima nelle femmine endometriosiche rispetto ai controlli Più tardi nelle femmine PCOS con BMI normale rispetto ai controlli | Day et al. (), Nnoaham et al. () Carroll et al. (), Sadrzadeh et al. (), Welt e Carmina () | | Estro, durata del ciclo mestruale | Più breve nelle femmine 0M rispetto alle femmine 2M | Clark e Galef (), vom Saal (, ), vom Saal e Bronson () | Più breve nelle femmine con endometriosi rispetto ai controlli Più lungo e irregolare nelle femmine PCOS rispetto ai controlli | Arumugam e Lim (), Wei et al. (), Yasui et al. () Franks e Hardy () | | Misure di fertilità e fecondità | Maggiore nelle femmine 0M rispetto alle femmine 2M | Clark e Galef (), Drickamer (), Drickamer et al. () | Ridotta nell'endometriosi e nella PCOS (come malattie) I gemelli di sesso femminile 0M hanno una fecondità più elevata rispetto ai gemelli di sesso femminile 1M L'endometriosi è associata a tratti legati a una maggiore fertilità (basso rapporto vita/fianchi, BMI) | Bulun et al. (), Rosenfield e Ehrmann () Bütikofer et al. (), Lummaa et al. () vedi Tabella riferimenti |

3.3.3. Decidualizzazione

La decidualizzazione, l'insieme dei cambiamenti biochimici e morfologici dell'endometrio che lo preparano all'impianto (Okada et al., ), è disregolata sia nell'endometriosi che nella PCOS. Gli aspetti della decidualizzazione nell'endometriosi possono essere caratterizzati come sovraespressi. Le donne affette da endometriosi mostrano cellule stromali endometriali più mobili, un numero più elevato di cellule natural killer uterine, una ridotta regolazione dell'invasione endometriale, nonché un'angiogenesi regolata, l'espressione di citochine pro-infiammatorie e lo stress ossidativo (Brosens et al., ; Gellersen & Brosens, ; Lessey et al., ; Matteo et al., ; Sharpe-Timms, ; Soares et al., ; Xavier et al., ). In effetti, Somigliana et al. () hanno ipotizzato che le alterazioni immunologiche dell'endometrio e di altri tessuti di donne con endometriosi promuovano un'eccellente recettività endometriale, in assenza di effetti gravi dell'endometriosi come aderenze e ostruzioni anatomiche. Inoltre, queste alterazioni della decidualizzazione contribuiscono direttamente all'instaurazione e alla crescita di tessuto endometriale ectopico, il principale segno distintivo di questa patologia (Patel et al., ).

Le donne con PCOS, a differenza di quelle con endometriosi, mostrano una decidualizzazione incompleta e ritardata (Younas et al., ). I geni coinvolti nell'adesione, nell'invasione e nel rimodellamento tissutale sono downregolati nell'endometrio delle donne con PCOS, causando una ridotta invasione del trofoblasto che contribuisce ad aumentare i tassi di preeclampsia e di perdita precoce della gravidanza (Brosens & Benagiano, ; Piltonen et al., ). Le donne con PCOS mostrano anche un numero ridotto di cellule natural killer uterine (Matteo et al., ). Il trattamento con metformina, un farmaco prescritto per il diabete e per la PCOS, migliora i marcatori della ricettività endometriale nelle donne con PCOS, compreso l'aumento del flusso sanguigno uterino (Palomba et al., ). Recenti ricerche condotte su un modello murino iperandrogenico hanno dimostrato che l'angiogenesi e le cellule natural killer uterine aumentano con il trattamento con flutamide, dimostrando che elevati livelli di testosterone inibiscono la decidualizzazione (Gong et al., ).

In sintesi, le donne con endometriosi presentano cicli mestruali più brevi con tassi ovulatori conservati o addirittura aumentati, una più rapida deplezione della riserva ovarica mediata dal testosterone, una scarsa risposta alla stimolazione ovulatoria esogena e aspetti esagerati della decidualizzazione. Le donne con PCOS presentano cicli mestruali più lunghi con ovulazione infrequente o assente, esaurimento della riserva ovarica mediato dal testosterone più lento, forte risposta alla stimolazione ovarica e aspetti ridotti della decidualizzazione. Queste serie di alterazioni opposte rispetto al funzionamento tipico dell'HPG e all'attività ormonale associata contribuiscono direttamente ai sintomi e alla riduzione della fertilità di entrambe le condizioni.

3.4. L'endometriosi e la PCOS sono associate a tratti morfologici opposti

Il testosterone e l'estradiolo svolgono un ruolo importante nel modellare le caratteristiche sessualmente dimorfiche, tra cui le dimensioni e la forma del corpo (Mondragón-Ceballos et al., ). In questo contesto, la PCOS è associata a tratti morfologici che indicano un testosterone elevato e rapporti estrogeno-testosterone più bassi, tra cui un indice di massa corporea (BMI) più elevato e un rapporto vita-fianchi (WHR) più alto, che sono guidati da una maggiore adiposità addominale e da una maggiore massa muscolare (Tabella ).

A differenza della PCOS, le donne con endometriosi presentano attributi fisici associati a una riduzione del testosterone, a un aumento degli estrogeni o a entrambi, tra cui un BMI più basso, un WHR più basso, una riduzione del grasso addominale, una massa muscolare più bassa e un modello ginoide di distribuzione del grasso sui fianchi e sui glutei (Tabella ).

Negli esseri umani, un WHR più basso e un BMI più basso sono stati associati, in diversi studi e analisi interculturali, a misure di maggiore "attrattiva" femminile per i maschi e a una maggiore fecondità o valore riproduttivo (Andrews et al., ; Cloud &; Perilloux, ; Weeden &; Sabini, ). Tra i topi, i conigli e i gerbilli, le femmine 0M (che si sono sviluppate in condizioni di testosterone prenatale più basso) dimostrano una maggiore attrattiva per i maschi rispetto alle femmine 2M, in molteplici studi che impiegano una serie di paradigmi di scelta dell'accoppiamento (Clark &; Galef, ; Rines &; vom Saal, ; vom Saal &; Bronson, , ). Ad esempio, gli odori delle femmine di coniglio con AGD più breve suscitano una risposta di accoppiamento più forte da parte dei maschi e queste femmine producono cucciolate più grandi e pesanti (Bánszegi et al., ). Questi risultati suggeriscono che, sia tra gli esseri umani che tra i mammiferi non umani (Tabella ), le femmine esposte a un basso livello di testosterone nelle prime fasi dello sviluppo mostrano attributi fenotipici che segnalano un'elevata fertilità e valore riproduttivo.

3.5. L'endometriosi e la PCOS sono associate a caratteristiche opposte della storia della vita

L'asse HPG istanzia il processo decisionale relativo alla storia della vita, integrando le informazioni corporee con le indicazioni ambientali per coordinare lo sviluppo e l'espressione di eventi chiave della storia della vita, come l'inizio della pubertà e la senescenza riproduttiva (Segner et al., ).

Le donne con endometriosi mostrano un'età al menarca leggermente ma significativamente più precoce rispetto alle donne non affette (≤12 anni; Tabella). Le donne con PCOS mostrano un modello opposto: Le giovani donne di peso normale che in seguito sviluppano la PCOS hanno maggiori probabilità di avere un menarca ritardato o assente (≥16 anni; Tabella ). Le donne con PCOS che hanno riferito di essere in sovrappeso durante l'insorgenza del menarca avevano maggiori probabilità di riferire un'età più giovane al menarca (Welt & Carmina, ). Questo modello è coerente con i risultati della ricerca sugli animali: Le femmine 0M maturano, si accoppiano e concepiscono in età più precoce rispetto alle femmine 2M (Tabella ). Le femmine di gerbilli che maturano più precocemente sono anche più feconde e partoriscono più cuccioli con un maggior numero di piccoli per cucciolata (Clark &; Galef, ).

Anche la senescenza riproduttiva mostra schemi opposti tra le due condizioni. Le donne con endometriosi raggiungono la menopausa a un'età significativamente più precoce rispetto alle donne non affette (Pokoradi et al., ; Yasui et al., ), mentre le donne con PCOS raggiungono la menopausa significativamente più tardi rispetto alle donne non affette (Forslund et al., ; Minooee et al., ; Tehrani et al., ).

Le due condizioni mostrano anche associazioni diametrali con molteplici proxy della riserva ovarica. Rispetto alle donne non affette, le donne con PCOS presentano un numero elevato di follicoli immaturi e il loro pool di ovociti potenziali diminuisce più lentamente nel tempo, come dimostra la riduzione più lenta dell'AMH (Hudecova et al., ; Mulders et al., ; Nikolaou & Gilling-Smith, ). L'endometriosi, invece, è associata a una minore riserva ovarica (Seyhan et al., ; Shah, ), a un maggiore reclutamento di follicoli primordiali (Takeuchi et al., ), a un minor numero di follicoli antrali (Muzii et al., ) e a un tasso di declino dell'AMH più rapido (Kasapoglu et al., ).

Gli effetti di una bassa o alta esposizione prenatale al testosterone su diversi fenotipi, compresi i tratti della storia della vita, possono essere utilmente confrontati tra donne umane e mammiferi femmina non umani. La tabella mostra che un'esposizione prenatale al testosterone bassa o alta ha effetti coerenti sullo sviluppo femminile e sulla riproduzione tra roditori e umani.

La figura riassume i fenotipi diametrali dell'endometriosi e della PCOS, nel contesto delle diverse linee di evidenza sopra descritte.

L'ipotesi del disturbo diametrale per l'endometriosi e la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) propone che livelli opposti di esposizione prenatale al testosterone (bassi nell'endometriosi; alti nella PCOS) programmino l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi in via di sviluppo, con conseguente sottoproduzione (nell'endometriosi) e sovrapproduzione (nella PCOS) di testosterone ovarico rispetto all'estradiolo in età adulta. Le punte di freccia appuntite indicano un effetto stimolante (per esempio, il GnRH stimola l'LH) e le punte di freccia arrotondate indicano un effetto inibitorio (per esempio, l'AMH inibisce l'FSH). L'effetto di feedback positivo dell'E2 sul rilascio di GnRH è interrotto nella PCOS, indicato con una X. I rapporti alterati tra testosterone ed estradiolo in entrambe le condizioni contribuiscono direttamente ai loro sintomi (indicati in grassetto). 2D4D, rapporto tra il secondo e il quarto dito; AGD, distanza anogenitale; AMH, ormone anti-mülleriano; BMI, indice di massa corporea; E2, estradiolo; FSH, ormone follicolo-stimolante; GnRH, ormone di rilascio delle gonadotropine; LH, ormone luteinizzante; T, testosterone; WHR, rapporto vita-fianchi.

3.6. L'endometriosi e la PCOS raramente si presentano insieme

Se l'endometriosi e la PCOS sono disturbi diametrali, allora dovrebbero tendere a non coesistere negli individui; pertanto, l'ipotesi diametrale prevede che i tassi di endometriosi dovrebbero essere inferiori o inesistenti nelle donne con PCOS. Questa previsione deve essere valutata con un'attenta considerazione dei gruppi di confronto, dal momento che anche tra le donne che non presentano sintomi auto-riferiti di endometriosi (dolore, sanguinamento abbondante, infertilità), l'esame laparoscopico condotto per altri motivi talvolta rivela l'evidenza dell'endometriosi. Per valutare questa previsione, ci basiamo su dati che confrontano i tassi di endometriosi scoperta tra donne con PCOS e donne senza PCOS e sintomi di endometriosi.

Moghadami-Tabrizi et al. () hanno confrontato pazienti con PCOS e donne asintomatiche (donne sottoposte a legatura delle tube che non presentavano sintomi di PCOS o endometriosi) e hanno scoperto che le donne asintomatiche avevano una prevalenza significativamente più alta di lesioni endometriosiche (19,9%) rispetto alle donne con PCOS (7,3%); per entrambi i gruppi, l'endometriosi è stata segnalata come minima o lieve. Una meta-analisi di studi che hanno valutato la presenza di endometriosi in donne con PCOS sottoposte a trapanazione ovarica ha rilevato che, complessivamente, il 7,7% delle donne con PCOS ha mostrato evidenze di endometriosi, tutte minime o lievi (Hager et al., ).

Questi tassi di circa il 7-8% di fenotipi di endometriosi asintomatica nelle donne con PCOS possono essere confrontati con i risultati di studi che hanno cercato prove di endometriosi asintomatica tra le donne sottoposte a legatura delle tube. Questi studi hanno evidenziato tassi di endometriosi intorno al 19% (Barbosa et al., ; Rawson, ; Tissot et al., ). Holoch et al. () hanno riportato tassi elevati di endometriosi nelle donne con PCOS (70%), ma il gruppo PCOS era soggetto a bias di accertamento perché le donne venivano esaminate per l'endometriosi solo se auto-riferiscono dolore pelvico e/o infertilità. Nel complesso, questi studi suggeriscono che, tra le donne senza sintomi evidenti di endometriosi (dolore, sanguinamento abbondante, infertilità), il tasso di questo disturbo determinato dalla laparoscopia è da circa la metà a un terzo inferiore nelle donne con PCOS rispetto alle donne senza problemi riproduttivi noti. 4. DISCUSSIONE

Abbiamo valutato l'ipotesi che l'endometriosi e la PCOS rappresentino manifestazioni opposte, estreme e disregolate di variazioni nello sviluppo e nel funzionamento dell'asse HPG femminile, con un rischio fortemente modulato dai livelli di testosterone prenatale. Le basi evolutive ed endocrine dell'ipotesi sono riassunte nella Figura . Mentre il testosterone prenatale elevato è una causa consolidata della PCOS (Abbott et al., ; Filippou & Homburg, ), la comprensione dell'endometriosi come un disturbo dello sviluppo che comporta una ridotta esposizione al testosterone prenatale è un contributo nuovo con diverse implicazioni cliniche, di ricerca e teoriche. La nostra revisione delle evidenze supporta l'ipotesi che l'endometriosi e la PCOS rappresentino disturbi diametrali che riflettono espressioni estreme di compromessi evolutivo-ecologici (Crespi &; Go, ), mediati da variazioni nello sviluppo prenatale e nel funzionamento dell'HPG durante la vita riproduttiva femminile.

I fenotipi diametrali tra l'endometriosi e la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) sono evidenti in diverse categorie, tra cui lo sviluppo precoce mediato dal testosterone (rosso), l'attività endocrinologica adulta (arancione), la morfologia corporea (verde), la fisiologia riproduttiva (blu) e la storia di vita (viola). AGD, distanza anogenitale; AMH, ormone anti-mülleriano; BMI, indice di massa corporea; E2/T, estradiolo in rapporto al testosterone; LH/FSH, ormone luteinizzante in rapporto all'ormone follicolo-stimolante; OT, ossitocina; WHR, rapporto vita-fianchi; β, β-endorfina. Diverse linee di evidenza supportano l'ipotesi che, a differenza della PCOS, l'endometriosi comporti un basso livello di testosterone prenatale: (1) le donne affette da endometriosi presentano AGD significativamente più brevi rispetto alle donne non affette; (2) le femmine di roditore esposte naturalmente a un basso testosterone prenatale dimostrano AGD brevi, oltre a una maturazione riproduttiva più precoce e a cicli di estro più brevi, che sono correlati e fattori di rischio dell'endometriosi; (3) i sintomi dell'endometriosi (mestruazioni abbondanti e dolorose) sono associati a una riduzione del testosterone prenatale, come indicizzato dal digit ratio; (4) l'endometriosi comporta un insieme di alterazioni dell'HPG (basso rapporto tra LH e FSH, basso AMH, basso T ovarico) che sono opposte alle alterazioni dell'HPG caratteristiche della PCOS che, in base a un'ampia ricerca sugli animali, sono notoriamente causate dall'eccesso di testosterone prenatale; e (5) il blocco dell'attività degli androgeni durante lo sviluppo fetale aumenta la produzione di estradiolo ovarico nei suini e l'estradiolo ovarico elevato è una delle principali cause secondarie dell'endometriosi. Queste linee di evidenza indipendenti convergono nel rivelare un ruolo causale del basso testosterone prenatale nello sviluppo dell'endometriosi.

Diverse prove indicano anche che un basso testosterone prenatale innesca l'asse HPG adulto a sottoprodurre testosterone ovarico e che un basso testosterone adulto contribuisce ai sintomi e alle correlazioni dell'endometriosi: (1) le donne con endometriosi mostrano livelli ridotti di testosterone follicolare e sierico; (2) l'AGD è correlata positivamente con il testosterone circolante nelle donne sane; (3) il basso testosterone sierico nelle donne con endometriosi aumenta il tasso di reclutamento follicolare e di atresia, contribuendo alla diminuzione della riserva ovarica e alla menopausa precoce delle donne affette; (4) l'integrazione di testosterone aumenta la risposta ovarica agli ormoni esogeni; (5) le malattie infiammatorie croniche, categoria alla quale appartiene l'endometriosi, sono caratterizzate da ipoandrogenismo; e (6) le donne affette da endometriosi tendono a mostrare una serie di fenotipi morfologici che coinvolgono centralmente una riduzione del testosterone rispetto all'estradiolo, tra cui un basso BMI e WHR. Insieme, queste linee di evidenza supportano l'inquadramento del modello diametrale dei sintomi e delle correlazioni principali dell'endometriosi, che coinvolgono un basso livello di testosterone ovarico e circolante, con radici evolutive nel basso testosterone prenatale.

Che il testosterone prenatale alto programmi l'asse HPG della donna adulta a produrre continuamente testosterone ovarico è ben documentato nell'uomo e in diversi modelli animali. Il modo in cui il testosterone prenatale basso influisce sullo sviluppo e sull'attività dell'asse HPG femminile e sulla conseguente riproduzione ha ricevuto un'attenzione significativamente minore da parte della ricerca, forse a causa di pregiudizi concettuali nella letteratura che considerano il testosterone più alto, ma non quello più basso, come causale dal punto di vista fisiologico e dello sviluppo.

I resoconti sull'endometriosi si sono in gran parte concentrati sul ruolo degli estrogeni, che contribuiscono alla crescita della lesione attraverso i loro effetti proliferativi e infiammatori sul tessuto endometriale. Questa caratterizzazione dell'endometriosi come malattia estrogeno-dipendente (Bulun et al., ) può aver inavvertitamente messo in ombra il ruolo del testosterone nell'eziologia dell'endometriosi. Ad esempio, i recenti risultati replicati di AGD brevi in donne con endometriosi (Crestani et al., ; Mendiola et al., ; Peters et al., ) sono stati interpretati, in ogni articolo, come indicativi di un ambiente prenatale eccessivamente estrogenico. Gli ambienti prenatali estrogenici riducono l'AGD (Stewart et al., ) e aumentano il rischio di endometriosi (Missmer et al., ), quindi questa interpretazione è accurata ma incompleta. Dato che l'AGD è generalmente utilizzato come proxy dell'esposizione prenatale al testosterone e che l'AGD predice i livelli di testosterone nell'adulto ma non gli estrogeni (Eisenberg et al., ; Mira-Escolano et al., ), è chiaramente importante affrontare sia gli estrogeni che il testosterone quando si studia l'eziologia dell'endometriosi.

La consapevolezza di come gli estrogeni e il testosterone mediano insieme il rischio di disturbi riproduttivi femminili in un contesto evolutivo offre spunti produttivi per ulteriori ricerche. Dato che gli estrogeni e il testosterone rappresentano gli ormoni sessuali chiave femminili e maschili, l'endometriosi e la PCOS possono essere concettualizzate come esistenti agli estremi opposti di uno spettro di variazione dei tratti sessualmente dimorfici, all'interno delle femmine (Dinsdale et al., ). I tratti tipicamente osservati nelle femmine rispetto ai maschi, tra cui la corta AGD, il fisico ginoide, il basso livello di β-endorfina e di testosterone e l'elevata ossitocina, sono quindi particolarmente espressi nelle donne con endometriosi. In un contesto medico evolutivo, questa serie di fenotipi può essere inquadrata come un'espressione estrema degli adattamenti riproduttivi femminili. Poiché il testosterone prenatale svolge un ruolo cruciale nel mediare la differenziazione sessuale in utero, l'endometriosi può essere esplorata in modo proficuo come una traiettoria di sviluppo riproduttivo particolarmente orientata al femminile.

Un secondo contesto evolutivo attraverso il quale comprendere la relazione diametrale tra endometriosi e PCOS è quello dei trade-off della storia di vita. L'inquadramento dell'endometriosi e della PCOS come espressioni opposte ed estreme di strategie di life-history è supportato dalla chiara continuità degli effetti del testosterone prenatale sulle storie di vita riproduttive nelle femmine di diverse specie di mammiferi (Tabella ). I correlati dell'endometriosi, in particolare l'anticipo del menarca e della menopausa e la rapidità del ciclo mestruale, indicano una strategia di vita in cui è favorito un investimento precoce nella riproduzione. Sia nelle popolazioni tradizionali che in quelle moderne, un'età più giovane al menarca predice una prima gravidanza più precoce e una maggiore fecondità (Guldbrandsen et al., ; Hochberg et al., ). Un elevato investimento nella riproduzione precoce dovrebbe comportare costi di sopravvivenza, che dovrebbero essere maggiori in condizioni di scarsa disponibilità di risorse. In effetti, Lycett et al. () hanno riportato una relazione negativa tra fecondità e longevità per le donne con scarso accesso alle risorse. Un altro studio ha riscontrato che un ritmo riproduttivo più veloce con una parità più elevata si traduce in una mortalità più elevata e in condizioni nutrizionali peggiori, anche se solo a breve termine (Gurven et al., ).

La sindrome dell'ovaio policistico, che comporta un ritardo nel menarca e nella menopausa e un ciclo mestruale prolungato o assente, può rappresentare un estremo disadattivo di una strategia in cui l'investimento nel mantenimento e nella sopravvivenza è favorito rispetto allo sforzo riproduttivo, in particolare in ambienti difficili (rivisto in Corbett & Morin-Papunen, ). L'investimento nel grasso viscerale, che è elevato sia nelle donne magre che in quelle obese con PCOS, sembra migliorare la salute e la sopravvivenza in condizioni difficili di scarsa nutrizione e alte infezioni (West-Eberhard, ; Lassek &; Gaulin, ). Studi sui topi indicano che, in ambienti ad alta densità di popolazione, le femmine esposte prenatalmente a testosterone elevato possono essere concorrenti più efficaci per le risorse limitate (vom Saal &; Bronson, ). Una maggiore esposizione prenatale al testosterone potrebbe quindi essere vantaggiosa per le femmine in ambienti in cui la competizione per le risorse è elevata e tratti come l'aumento della robustezza, della muscolatura e della dominanza forniscono vantaggi in termini di sopravvivenza e competitività. La contrapposizione tra la PCOS e l'endometriosi come espressioni estreme di strategie di vita fornisce indicazioni sui costi e i benefici dell'esposizione prenatale al testosterone per lo sviluppo e il comportamento femminile, un'area che finora ha ricevuto poca attenzione.

Un punto di forza centrale dell'ipotesi diametrale è che è in grado di unificare le precedenti ipotesi sulle cause dell'endometriosi. Una spiegazione ampiamente accettata dell'endometriosi è che, in alcune donne, le cellule endometriali refluite dalle mestruazioni non sono sufficientemente rimosse dalla cavità peritoneale e quindi si impiantano e proliferano in lesioni (Sampson, ). L'ipotesi diametrale risolve l'enigma del perché, sebbene il 90% delle donne presenti mestruazioni retrograde (Halme et al, ), solo il 5%-10% delle donne sviluppa lesioni endometriosiche: (1) il basso testosterone prenatale e postnatale contribuisce direttamente e indirettamente a un maggior numero di mestruazioni e a un maggior volume di sangue mestruale attraverso un menarca precoce, cicli mestruali più brevi e un rivestimento endometriale più spesso; (2) l'elevato estradiolo locale rispetto al testosterone aumenta le risposte infiammatorie al tessuto ectopico nelle donne con endometriosi; e (3) l'elevata attività ossitocica aumenta la contrattilità uterina, incrementando la probabilità e il volume delle mestruazioni di reflusso.

Un'altra ipotesi importante per l'eziologia dell'endometriosi si basa sull'attivazione infiammatoria di cellule staminali dislocate nello sviluppo, o frammenti mülleriani (Russell, ; Sasson & Taylor, ). Secondo il modello diametrale, tali eventi sono mediati dagli effetti del testosterone prenatale sull'espressione di geni dello sviluppo riproduttivo, tra cui HOXA10 (Cermik et al., ; He et al., ) e altri geni coinvolti nell'apoptosi, nella migrazione e nella proliferazione cellulare (Knapczyk-Stwora et al., ; Laganà et al., ).

L'ipotesi del disturbo diametrale per l'endometriosi e la PCOS è soggetta a importanti avvertenze e limitazioni. Ci sono aree di ricerca in cui le prove esistenti sono limitate o assenti. Per esempio, le connessioni dell'AGD con il testosterone e il numero di follicoli provengono da un unico set di dati (per esempio, Murcia Young Women's Study; Mendiola et al., ; Mira-Escolano et al., ) e richiedono quindi una replica. Sono inoltre necessari altri studi che esaminino i livelli di testosterone e le correlazioni tra i livelli di testosterone e i sintomi e la gravità dell'endometriosi.

L'evidenza di lesioni endometriosiche in donne con PCOS indica che devono essere prese in considerazione anche cause di endometriosi diverse dall'esposizione prenatale al testosterone. Questa co-occorrenza è bassa e tale sovrapposizione può essere spiegata nei tre modi seguenti. In primo luogo, l'endometriosi può essere indotta da trattamenti per la PCOS (e viceversa) (Dinsdale et al., ), il che potrebbe spiegare parte della co-occorrenza. In secondo luogo, quando l'endometriosi viene scoperta in donne con PCOS, è lieve. I fattori di rischio per l'endometriosi che sono fortemente legati al basso testosterone prenatale, come l'AGD breve, sono particolarmente predittivi di endometriosi grave. L'endometriosi lieve può essere inquadrata come un possibile esito della normale infiammazione coinvolta nei processi riproduttivi femminili. Si può applicare un'analogia con il cancro: alcune persone e famiglie sono particolarmente inclini a specifici tipi di cancro aggressivo, ma chiunque può sviluppare crescite cancerose in determinate condizioni ambientali o di stile di vita. Anche le esposizioni ambientali (per esempio, le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino) possono disregolare i normali processi endocrini e infiammatori e possono ridurre la soglia delle lesioni endometriosiche in donne che, secondo il modello diametrale, sarebbero considerate a basso rischio di malattia. In terzo luogo, aspetti della PCOS, come l'elevato testosterone, potrebbero contribuire in modo indipendente alle lesioni endometriosiche aumentando la suscettibilità alle infezioni, che è una via ipotizzata per l'inizio delle lesioni endometriosiche (García-Peñarrubia et al., ).

Esistono altri esempi di somiglianza fenotipica tra la PCOS e l'endometriosi, come l'infiammazione e la resistenza al progesterone, che però sembrano manifestarsi in modo diverso e coinvolgere cause diverse (Li et al., ; Patel et al., ). In base all'ipotesi diametrale, ci si aspetta che le aree di sovrapposizione fenotipica coinvolgano cause prossimali opposte nelle due condizioni, ma sono necessari ulteriori studi. Un'ultima limitazione da considerare è che, per quanto ne sappiamo, gli effetti della carenza prenatale di androgeni sono stati valutati sperimentalmente solo nel suino, mentre gli effetti dell'eccesso prenatale di androgeni sullo sviluppo dell'asse HPG femminile sono ben caratterizzati da esperimenti su diversi modelli animali. Studi futuri che analizzino sperimentalmente le basi prossime dell'endometriosi nello sviluppo prenatale, insieme a lavori che si concentrino sui compromessi evolutivi adattativi e sugli estremi coinvolti nei rischi di endometriosi e PCOS, dovrebbero fornire nuove conoscenze sostanziali sulle cause e sui trattamenti di entrambi i disturbi. CONFLITTO DI INTERESSI

Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi. RICONOSCIMENTI

Questo lavoro è stato sostenuto da una borsa di studio NSERC CGS D ricevuta da N.L. Dinsdale come parte del suo finanziamento di dottorato e da una borsa di studio NSERC Discovery Grant 2019-04208 a B. Crespi. Ringraziamo il Dr. Paul Yong, il Dr. Mohamed Bedaiwy, i membri del laboratorio FAB* della SFU, la Dr.ssa Donna Chizen, Calen Ryan e Robert Brown per i loro utili commenti e conversazioni. Si ringrazia inoltre Silven Read per l'assistenza nella formattazione. DICHIARAZIONE DI DISPONIBILITÀ DEI DATI

La condivisione dei dati non è applicabile a questo articolo poiché in questo studio non sono stati creati o analizzati nuovi dati. RIFERIMENTI

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