(2024) Attività antitumorale dei componenti del veleno d'api contro il cancro al seno

attività antitumorale dei componenti del veleno d'api contro il cancro al seno

PMC9318616 Tossine (Basilea). 2024 Jul; 14(7): 460. Estratto

Mentre il tasso di sopravvivenza è aumentato grazie ai trattamenti per il cancro al seno, la qualità della vita è diminuita a causa degli effetti collaterali della chemioterapia. Diverse tossine sono state sviluppate come trattamenti alternativi per il cancro al seno e il veleno d'api sta attirando l'attenzione come una di queste. Abbiamo analizzato l'effetto del veleno d'api e dei suoi componenti sulle cellule del cancro al seno e abbiamo esaminato il meccanismo alla base degli effetti antitumorali del veleno d'api. I dati fino a marzo 2024 sono stati ricercati nei database online PubMed, EMBASE, OASIS, KISS e Science Direct e sono stati esaminati gli studi che soddisfacevano i criteri di inclusione. Tra i 612 studi, 11 sono stati selezionati per questa ricerca. Sono stati somministrati diversi farmaci, tra cui veleno d'api grezzo, melittina, fosfolipasi A2 e i loro complessi. Tutti i farmaci hanno ridotto il numero di cellule di cancro al seno in proporzione alla dose e al tempo. I meccanismi degli effetti antitumorali comprendevano citotossicità, apoptosi, targeting cellulare, regolazione dell'espressione genica e lisi cellulare. In sintesi, il veleno d'api e i suoi componenti esercitano effetti antitumorali sulle cellule di cancro al seno umano. A seconda dei meccanismi degli effetti antitumorali, si prevede che gli effetti collaterali possano essere ridotti utilizzando diversi veicoli. Il veleno d'api e i suoi componenti hanno il potenziale per prevenire e trattare il cancro al seno in futuro.

Parole chiave: veleno d'api, melittina, fosfolipasi A2, cancro al seno

Introduzione

Il cancro al seno è uno dei tumori più comuni tra le donne e rappresenta il 30% di tutti i tumori di nuova diagnosi. Secondo l'American Cancer Society, sono stati diagnosticati circa 2,3 milioni di nuovi pazienti affetti da cancro al seno e 685.000 sono stati i decessi causati da questo tumore, che nel 2024 sarà la quinta causa di mortalità per cancro a livello mondiale []. Il tumore al seno femminile ha un tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni del 90% per tutti gli stadi combinati, che rappresenta il terzo tasso di sopravvivenza più alto tra i principali tumori negli Stati Uniti []. Tuttavia, con il progredire dello stadio, anche il tasso di sopravvivenza diminuisce rapidamente.

Il tumore al seno può essere classificato in tre sottotipi, in base alla presenza di marcatori molecolari: recettore ormonale positivo/gene del recettore del fattore di crescita epidermico umano-2 (ERBB2) negativo, ERBB2 positivo e triplo negativo []. Questi sottotipi determinano il tasso di recidiva e le strategie di trattamento, tra cui la terapia endocrina, la chemioterapia, la chirurgia, la radioterapia o una loro combinazione.

La terapia endocrina standard prevede l'assunzione di farmaci che inibiscono in modo competitivo il legame degli estrogeni ai loro recettori o che diminuiscono i livelli di estrogeni circolanti inibendo la conversione degli androgeni in estrogeni. Gli effetti collaterali di questi farmaci includono vampate di calore, cancro dell'utero, artralgie, mialgie e osteoporosi.

In molti casi, la chemioterapia è un trattamento essenziale per prevenire le recidive, interrompendo la mitosi o la replicazione del DNA. Le pazienti sottoposte a questa terapia lamentano astenia, edema, mialgia e leucemia.

A seconda della metastasi delle cellule del cancro al seno, il trattamento chirurgico varia in termini di grado di asportazione, dalla regione locale all'intera mammella con i linfonodi ascellari. L'intervento chirurgico può causare linfedema interrompendo il sistema di drenaggio linfatico o provocando lesioni nervose.

La radioterapia, in particolare quella post-mastectomia, riduce il rischio di recidiva locale e migliora il beneficio assoluto di sopravvivenza []. Tuttavia, in uno studio durato dieci anni, è stata osservata una recidiva loco-regionale e sono state confermate le lamentele per il linfedema del braccio, con sintomi anche gravi []. Per ridurre gli effetti collaterali di questi trattamenti standard, i pazienti oncologici ricorrono alla medicina complementare e alternativa.

I prodotti naturali derivati da animali e piante sono stati impiegati come rimedi terapeutici per contrastare varie patologie. Le sostanze tossiche sviluppate per danneggiare altri esseri viventi sono state sottoposte a valutazioni cliniche nell'ambito delle malattie oncologiche. Ad esempio, la tossina botulinica ha dimostrato di avere un effetto anestetico nella terapia radiante del cancro e potrebbe non solo frenare la crescita tumorale, ma anche indurre l'apoptosi nelle cellule cancerose [].

Il veleno d'api contiene molti componenti attivi, tra cui la melittina, il peptide degranulante dei mastociti, l'apamina, gli enzimi (ad esempio, la fosfolipasi A2, la ialuronidasi) e gli amminoacidi []. La melittina, il principale componente del veleno d'api, rappresenta il 40-60% della composizione del veleno d'api ed è la principale sostanza che produce dolore []. La melittina può essere facilmente inserita nelle membrane attraverso la formazione di pori e la perturbazione in modo non selettivo, con conseguente attività antimicrobica e antitumorale ed emolisi. Pertanto, il veleno d'api non può essere utilizzato senza un veicolo di somministrazione adeguato. Ad oggi, sono stati condotti diversi studi sul veleno d'api per sviluppare il veicolo adatto affinché la dose appropriata raggiunga le cellule tumorali.

È stata confermata l'efficacia del veleno d'api e della melittina nel cancro ovarico, nel cancro alla prostata e nel carcinoma epatocellulare maligno umano. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato gli effetti terapeutici del veleno d'api e della melittina sul cancro al seno. Tuttavia, poiché le linee cellulari, i veicoli e i risultati variano, è necessario condurre una ricerca integrata.

In questa rassegna, abbiamo discusso gli studi in vitro pubblicati sul trattamento del cancro al seno con veleno d'api e melittina e abbiamo identificato in modo esaustivo i meccanismi alla base del trattamento e della prevenzione delle metastasi del cancro al seno. 2. Risultati

La ricerca ha portato alla scoperta di 612 studi. Di questi studi, 262 duplicati sono stati esclusi dalla meta-analisi. Sono stati controllati i titoli e gli abstract e sono stati esclusi gli studi che non soddisfacevano i criteri di inclusione. Successivamente, sono stati selezionati solo gli studi che soddisfacevano i criteri di selezione, controllando l'intero documento di 25 studi. Infine, sono stati analizzati 11 studi in totale (). Diagramma di flusso della revisione.

2.1. Analisi dei metodi sperimentali

Il veleno d'api è stato somministrato alle cellule di cancro al seno in sei studi [,,,,,], mentre la melittina o la melittina trattata è stata somministrata alle cellule di cancro al seno in sette studi [,,,,,,]. Tra questi, tre studi hanno confrontato i risultati della somministrazione di melittina e veleno d'api [,,]. C'è stato solo uno studio sulla fosfolipasi A2 da veleno d'api []. Tutti gli studi, tranne uno, hanno cercato di confermare i risultati in base alla dose [,,,,,,,,,]. D'altra parte, tre studi hanno confermato i risultati in base alla durata della somministrazione [,,] ().

Tabella 1

Metodi sperimentali degli studi.

| Primo autore (anno di pubblicazione) | Agente antitumorale | Cellula tumorale | Dose | Durata dell'esperimento | ---| | Kamran et al., (2019) [] | BV | MCF-7 | 2.5, 5.0, 7.5, 10, 12.5 (μg/mL) | 24 h | | Sharkawi et al., (2015) [] | BV MEL Combinazione di L-amminoacido ossidasi da veleno di serpente e MEL | MCF-7 | 20, 100 (μg/mL) | 24 h | | MEL e doxorubicina caricati su nanoparticelle magnetiche Fe3O4 funzionalizzate con acido citrico | MCF-7 | 0,01-250 (μg/mL-1) | 48 ore | | Moghaddam et al., (2024) [] | MEL MLN Niosoma vuoto | SK-BR-3 | 8, 16, 32, 64, 128, 256 (μg/mL) | 48, 72 h | | LeBeau et al., (2009) [] | Promelittina modificata | MCF-7 | - | 72 h | | Cho et al., (2010) [] | BV MEL | MCF-7 indotto da PMA | 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 (μg/mL) | 24 h | | Putz et al., (2006) [] | Fosfolipasi A2 da bv Fosfatidilinositolo-(3,4)-bisfosfato | T47D | 10 (μg/mL)/10 (μM) | 32 h | | Duffy et al, (2024) [] | BV MEL | TNBC (SUM159, SUM149) Linee cellulari di carcinoma mammario arricchite di HER2 (MDA-MB-453, SK-BR-3) Cellule di carcinoma mammario luminale (MCF7, T47D) | BV: 4, 5, 6, 7 μg/mL MEL: 2, 3, 4, 5 μg/mL | Caspasi-3: 18, 24 h Analisi in citometria a flusso, vitalità cellulare, microscopia confocale in vivo, microscopia elettronica a scansione: 1 h | | Jung et al., (2018) [] | BV | MDA-MB-231 | Citotossicità: 2,5, 5,0, 7,5, 10, 12,5, 15 μg/mL Morte cellulare apoptotica, analisi spettroscopica Raman, cambiamenti morfologici: 0,7, 1,5, 3 μg/mL | Citotossicità: 12, 24, 48, 72 h Morte cellulare apoptotica, analisi spettroscopica Raman, cambiamenti morfologici: 12, 24, 48 h | | Shaw et al., (2019) [] | MEL PT-PBS Combinazione di PT-PBS e MEL | MCF-7 | 0.6, 1.2, 2.5, 5, 10 μg/mL | 24 h | | Yeo et al., (2003) [] | BV | MCF-7 | 0.001, 0.01, 0.1, 1 μg/mL | 24 h |

2.2. Analisi dei risultati sperimentali

Poiché è noto che il veleno d'api e i suoi componenti causano effetti tossici e apoptosi nelle cellule tumorali, la maggior parte degli studi ha confermato i meccanismi correlati. I risultati sperimentali hanno confermato che le cellule del cancro al seno sono state eliminate più efficacemente nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo. Per quanto riguarda gli studi che hanno confrontato il veleno d'api e la melittina, uno studio ha riportato che l'effetto della melittina era maggiore di quello del veleno d'api e un altro studio ha dimostrato che l'effetto del veleno d'api era dovuto alla melittina. Uno studio che ha avuto come bersaglio proteine specifiche nelle cellule tumorali ha riportato una maggiore selettività [] ().

Tabella 2

Analisi dei risultati sperimentali.

| Primo autore (anno di pubblicazione) | Meccanismo | Metodo | Principali risultati | |---|---|---|---| | Kamran et al. \Effetti citotossici e apoptotici | Vitalità cellulare Assorbimento del rosso neutro Intermedi dell'azoto reattivo Attività dell'enzima catalasi Test della cometa alcalina Attività della caspasi-3 | CBV (in modo dose-dipendente) Produzione di NO↑, attivazione della caspasi-3↑ vitalità delle MCF-7↓, attività della catalasi↓, contenuto di glutatione↓ Nella valutazione del danno al DNA, la citotossicità del CBV nelle cellule MCF-7 è stata dimostrata in modo dose-dipendente. | Sharkawi et al. [] | Effetti citotossici e apoptotici | Saggi di citotossicità Valutazione apoptotica Analisi del ciclo cellulare | Attività citotossica di BV: Cellule MCF-7 > Cellule normali Attività citotossica in cellule MCF-7: MEL > CBV MEL: Espressione di p53↑, Bcl-2↑ BV: Espressione di p53↑, Bcl-2↑, Bax↑ MEL ha aumentato l'attività della fosfolipasi A2 del veleno di serpente, mostrando un'attività cooperativa sull'espressione di p53 e Bax nelle cellule MCF-7 | Hematyar et al. | Effetto citotossico | Saggi di citotossicità | La crescita cellulare è stata ridotta da tutte le formulazioni del farmaco in modo dipendente dalla concentrazione Citotossicità: CA-MNPs caricati con DOX/MEL > DOX/MEL libero (1:4) > DOX libero, MEL libero | | Moghaddam et al. \Effetti citotossici e apoptotici Prevenzione della migrazione cellulare necessaria per la proliferazione e la metastasi delle cellule tumorali | Proliferazione cellulare Saggio di guarigione delle ferite Saggio di colonie in agar morbido Analisi della citometria di flusso PCR in tempo reale per l'espressione genica | Impatto inibitorio di SK-BR-3 (in modo dose- e tempo-dipendente): Formulazione niosomiale > soluzione libera del farmaco Migrazione cellulare di SK-BR-3: MEL > MLN Ampiezza del graffio di SK-BR-3: Noisoma vuoto, MEL, MLN > Controllo/MLN > MEL Diminuzione del numero di colonie di cellule BC: Noisoma vuoto, MEL, MLN > Controllo/MLN > MEL Percentuale di apoptosi: MLN > MEL > Controllo Espressione di caspasi-3, caspasi-9, Bax: MLN, MEL, Empty noisome > Controllo/MLN > MEL Espressione di bcl-2, MMP-2, MMP-9: MLN, MEL, Empty noisome < Controllo/MLN < MEL | | LeBeau et al. [] | Targeting FAP | Le protossine promelittine FAP distruggono le linee cellulari di cancro al seno umano che esprimono FAP | Tossicità del MEL: Nessuna selettività, FAP(-)↑, FAP(+)↑ Tossicità della promelittina modificata: FAP(-)↓, FAP(+)↑ Ac-FAP6, FAP2 con resistenza alla DPP4 grazie all'aggiunta di una glicina NH2-terminale acetilata al peptide FAP2, ha avuto la più alta selettività ed efficienza. | Cho et al. [] | Regolazione dell'espressione della MMP-9 durante l'invasione e la metastasi delle cellule di cancro al seno | Citotossicità Invasione del matrigel Saggio di guarigione delle ferite Zimografia Analisi Western blot RT-PCR | Il MEL nell'ingrediente BV ha soppresso l'invasione e la migrazione delle cellule in modo dose-dipendente inibendo l'attivazione genica della MMP-9 indotta dal PMA attraverso vie come JNK, p38, MAPK e NF-KB | | Putz et al. \Lisi cellulare massiva che riduce il numero di cellule con capacità proliferativa | Inibizione dell'incorporazione di timidina [3H] | Il singolo trattamento con PtdIns (3,4) P2 o bv-sPLA2 è stato efficace nelle cellule T-47D inibendo la loro proliferazione Bv-sPLA2 e PtdIns (3,4) P2 hanno avuto un effetto sinergico comparabile di inibizione delle T-47D influenzando l'incorporazione di timidina [3H]. | Duffy et al. \Induzione della morte cellulare e soppressione dell'attivazione di EGFR e HER2 interferendo con la fosforilazione di questi recettori nella membrana plasmatica delle cellule di cancro al seno | Efficacia e selettività antitumorale | BV, MEL ha diminuito la vitalità delle cellule BC e ha eliminato le cellule BC in modo dose-dipendente aumentando la specificità per le linee cellulari tumorali murine aggressive RGD ha potenziato il targeting del cancro al seno della melittina BV e MEL ha compromesso le vie di segnalazione associate a RTK impedendo l'attivazione ligando-dipendente di EGFR e HER2 nelle cellule BC su SK-BR-3, SUM159 | | Jung et al. [] | Apoptosi | Citotossicità Morte cellulare apoptotica Cambiamenti morfologici Spettri Raman | BV: Proliferazione di cellule MDA-MB-231↓, livelli proteici di caspasi-8↓, caspasi-9↓, caspasi-3↓, deformazione morfologica↑, spettri Raman mediati↑in cellule MDA-MB-231 in modo dipendente dal tempo e dalla dose. | Shaw et al. | Combinazione di percorsi di stress ossidativo e citotossicità | Vitalità cellulare Morte cellulare Analisi in citometria a flusso Perossidazione lipidica mediante saggio MDA e sonda fluorescente Analisi in spettrometria di massa | MEL: effetto citotossico↑, apoptosi/necrosi↑, perossidazione lipidica↑ in cellule MCF-7 Combinazione di MEL e PT-PBS: Effetto sinergico di questi effetti e generazione di alterazioni covalenti di proteine e acidi nucleici che inducono la morte cellulare mediata dallo stress ossidativo Non ci sono state variazioni nei livelli di ossidazione del MEL tra il trattamento di controllo e quello con il plasma e non c'è stata evidenza di un aumento del numero di ossidazioni con il passare del tempo. | Yeo et al. [] | Apoptosi | Crescita e vitalità cellulare Cambiamenti morfologici Induzione dell'apoptosi e degradazione della β-catenina in cellule MCF-7 trattate con veleno d'api Inibizione di Bcl-XS/L e induzione dell'espressione di Bax Livelli di prodotti genici regolatori del ciclo cellulare e soppressori tumorali | BV: Vitalità delle cellule MCF-7↓ (in modo dose-dipendente), β-catenina↓ (in modo dose-dipendente), Bcl-XS/L↓, ciclina B1↓, ciclina C↓, deformazione morfologica↑(in modo dose-dipendente), morte cellulare BV↑, espressione di Bax↑(in modo dose-dipendente), espressione di p53↑, inibitore Cdk p31↑ | 3. Discussione

3.1. Attività citotossica

Poiché è meno probabile che le cellule tumorali sviluppino resistenza a un poro di membrana, la combinazione di un farmaco chemioterapico con la melittina potrebbe essere un efficace trattamento sinergico.

Hematyar et al. [] hanno dimostrato che tutte le formulazioni di farmaci, come la melittina, la doxorubicina e le nanoparticelle magnetiche di Fe3O4 caricate con acido citrico (doxorubicina/melittina), hanno ridotto la crescita cellulare in modo dose-dipendente e che la doxorubicina e la melittina somministrate insieme hanno mostrato un effetto sinergico sulla proliferazione delle cellule di cancro al seno MCF-7. Poiché i farmaci antitumorali sono stati veicolati più efficacemente nelle cellule attraverso nanoparticelle internalizzate a parità di dose, le CA-MNP caricate con doxorubicina/melittina hanno avuto un'azione citotossica migliore rispetto alla doxorubicina/melittina libera (1:4).

I niosomi, che sono vescicole tensioattive non ioniche, hanno la capacità di colpire direttamente le cellule tumorali aumentando l'efficacia e riducendo gli effetti collaterali. Gli effetti negativi della protezione del farmaco, dell'elevata stabilità e della lunga durata di conservazione sono tra le ragioni più importanti del ritardo nella somministrazione del farmaco alle cellule bersaglio nella ricerca farmacologica []. Per prevenire questi effetti collaterali, Moghaddam et al. hanno utilizzato i niosomi come nanocaricatori di melittina per potenziare gli effetti antitumorali e prevenire gli effetti collaterali emolitici. Hanno dimostrato che i nanoniosomi caricati con melittina avevano maggiori effetti antitumorali e minori effetti collaterali nel trattamento delle cellule di cancro al seno.

Poiché la melittina, un peptide presente nel veleno delle api, è nota per causare citotossicità non specifica ed emolisi, è importante ridurre il dosaggio di melittina per il trattamento del cancro. Shaw et al. hanno cercato di ridurre il dosaggio della melittina combinandola con la soluzione salina tamponata con fosfato trattata con plasma (PT-PBS), che può indurre la morte delle cellule tumorali attraverso vie mediate dallo stress ossidativo. La melittina da sola ha esercitato un effetto citotossico dose-dipendente, apoptosi e perossidazione lipidica in cellule MCF-7. Tuttavia, quando è stata sintetizzata con PT-PBS, è stato osservato un effetto sinergico. Poiché la melittina non viene ossidata dal plasma, si pensa che questo effetto sia attribuibile al miglioramento del potenziale della melittina attraverso la membrana cellulare durante l'ossidazione dei fosfolipidi indotta dal plasma.

Gli esperimenti basati sulle cellule sono tra gli studi più importanti per confermare l'efficacia e il meccanismo dei farmaci. La coltura cellulare, che è la parte più critica degli esperimenti basati sulle cellule, è la base per le risposte delle cellule a farmaci, composti, ecc. []. Molti esperimenti si basano su colture cellulari bidimensionali (2D). Tuttavia, poiché questa fornisce solo un ambiente uniforme, è stata sollevata la necessità di una coltura cellulare tridimensionale (3D) in grado di imitare il microambiente delle cellule normali e tumorali. Una coltura cellulare 3D è diversa da una coltura cellulare 2D per quanto riguarda la morfologia, la proliferazione e lo stadio del ciclo cellulare, e sono già stati condotti studi sul cancro utilizzando la coltura 3D [,].

Kamran et al. hanno somministrato veleno d'api a cellule MCF-7 in proporzione alla dose per confermare gli effetti citotossici e apoptotici del veleno d'api. I risultati relativi alla riduzione della vitalità cellulare e all'inibizione della crescita cellulare sono stati confermati in una coltura 3D. Analogamente ad altri studi, è stata osservata una maggiore resistenza all'effetto citotossico del veleno d'api in una coltura 3D rispetto a una coltura 2D.

3.2. Attività di apoptosi

L'apoptosi è un complesso meccanismo di difesa dell'uomo che si verifica sotto controllo genetico a seguito di specifiche fasi di insorgenza, danni al DNA e infezioni virali. Svolge un ruolo importante nella rimozione delle cellule danneggiate a livello di conservazione individuale e può essere la causa principale della deviazione dal normale ciclo cellulare [].

Yeo et al. hanno esplorato l'effetto apoptotico del veleno d'api nelle cellule MCF-7 determinando il coefficiente del numero di cellule vive, i cambiamenti morfologici, biochimici e di espressione genica nelle cellule MCF-7. Nel complesso, i risultati indicano che la soppressione della proliferazione delle cellule di cancro al seno umano causata dal veleno d'api è legata all'induzione dell'apoptosi. Jung et al. hanno cercato di dimostrare gli effetti del trattamento con veleno d'api conducendo un'analisi multivariata. Il veleno d'api ha avuto un effetto sulle cellule MDA-MB-231 in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo, attraverso processi di morte cellulare che coinvolgono la denaturazione e la degradazione delle proteine e la frammentazione del DNA.

Analogamente, la melittina è anfipatica e in grado di alterare l'integrità del bilayer della membrana della cellula tumorale, portando a difetti, interruzioni o formazione di pori. Nonostante l'eccezionale effetto antitumorale della melittina, è noto che essa è tossica per le cellule normali e che è necessario un veicolo appropriato per produrre l'effetto terapeutico. Tuttavia, Sharkawi et al. hanno dimostrato che la melittina può essere tossica per le cellule tumorali e che la dose funziona appena prima di colpire le cellule normali. Inoltre, come confermato da altri studi, Sharkawi et al. hanno riportato che il veleno d'api e la melittina causano l'apoptosi delle cellule tumorali regolando i geni correlati all'apoptosi, come p53, Bax e Bcl-2.

3.3. Targeting delle cellule

Uno studio precedente ha confermato un aumento significativo dell'espressione genica della proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP) rispetto alle cellule normali. LeBeau et al. hanno valutato la FAP, un antigene stromale tumorale sovraespresso dai fibroblasti associati al cancro, come bersaglio tumore-specifico. Il loro studio ha rivelato che, nonostante la funzione di FAP nei tumori, l'attività enzimatica di FAP potrebbe essere utilizzata per attivare selettivamente citotossine ad alta intensità nell'iniezione peritumorale. Questa attivazione potrebbe portare alla morte delle cellule tumorali e produrre un effetto sinergico che causa la morte del tumore all'interno e intorno al compartimento stromale.

Sebbene l'efficacia del targeting cellulare sia stata confermata, presenta una limitazione: il targeting cellulare deve essere somministrato per via intratumorale e all'interno dell'organo. Sono necessari ulteriori studi per confermarne l'efficacia in base al metodo di somministrazione.

3.4. Regolazione dell'espressione genica

Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono un gruppo di enzimi necessari per la decomposizione della matrice extracellulare per la crescita delle cellule tumorali nei siti metastatici. La MMP-9 svolge un ruolo chiave nell'invasione e nella diffusione delle cellule tumorali umane [].

Cho et al. hanno riportato che il veleno d'api non ha abolito l'espressione degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi-1 e -2 e ha inibito direttamente la capacità delle cellule MCF-7 di invadere e diffondersi sopprimendo l'espressione della MMP-9. L'inibizione dell'attività enzimatica della MMP-9 è stata causata dall'inibizione dell'espressione di p39, JNK e NF-Kb; tra i componenti del veleno d'api, la melittina ha causato questo effetto.

Il cancro al seno triplo negativo e il cancro al seno positivo al recettore del fattore di crescita epidermico umano-2 (HER2) sono i tumori al seno più comuni. Il trattamento anti-HER2 aumenta il tasso di sopravvivenza delle pazienti con tumore HER2-positivo in fase iniziale. Tuttavia, quando è progredito fino alla fine dello stadio, diventa resistente ai farmaci ed è quindi difficile da trattare. Pertanto, è necessaria la ricerca di metodi alternativi per il trattamento del cancro al seno aggressivo.

Duffy et al. hanno dimostrato che il veleno d'api e la melittina regolano dinamicamente la via di segnalazione a valle delle cellule di cancro al seno inibendo la fosforilazione dei ligandi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e di HER2. Inoltre, la melittina ha reagito in modo più specifico alle cellule di cancro al seno sovraesprimenti HER2 ed EGFR e ha mostrato una maggiore tossicità rispetto al veleno d'api.

3.5. Lisi cellulare

Le cellule dendritiche derivate da monociti (moDC), prodotte da cellule precursori del sangue periferico riempite con lisati tumorali o antigeni, inducono reazioni immunitarie antitumorali quando vengono reiniettate nei pazienti. In uno studio precedente, è stato confermato che la fosfolipasi A2 causa la maturazione delle moDC attraverso l'attivazione dell'enzima e dell'NF-kB, attivando la proteina-1, un fattore nucleare delle cellule T attivate []. Putz et al. hanno cercato di determinare l'effetto sinergico tra la fosfolipasi A2 (bv-sPLA2) e il fosfatidilinositolo-(3,4)-bisfosfato (PtdIns (3,4) P2) che si verifica durante la maturazione delle moDC immunostimolanti che mediano la lisi delle cellule tumorali.

Per quantificare la quantità di lisi cellulare, i dati sono stati ottenuti misurando l'incorporazione di timidina [3H]. Sebbene l'incorporazione della timidina [3H] non misuri direttamente la capacità litica, è un approccio sensibile per rilevare la proliferazione di piccoli numeri di cellule non lisciate che sopravvivono al trattamento combinato. Putz et al. hanno identificato l'inibizione delle cellule T-47D e gli effetti sinergici di bv-sPLA2 e PtdIns(3,4)P2, suggerendo la possibilità di un vaccino antitumorale. 4. Conclusioni

Il cancro al seno rappresenta la neoplasia più comune tra le donne di tutto il mondo e il numero di donne a cui viene diagnosticato è in aumento ogni anno grazie allo sviluppo di dispositivi diagnostici e ai cambiamenti nello stile di vita. La chirurgia e la terapia antitumorale vengono eseguite come trattamenti generali per il cancro al seno; tuttavia, la qualità di vita delle pazienti durante il trattamento diminuisce a causa degli effetti collaterali.

Si stanno studiando vari metodi di trattamento per ridurre la capacità di questi trattamenti e si stanno studiando diverse tossine per il loro potenziale come agenti antitumorali. Il veleno d'api contenuto nel sacco solitario dell'ape è una sostanza composta da circa 40 principi attivi ed è stato utilizzato per trattare malattie correlate grazie alle sue proprietà analgesiche e antinfiammatorie.

Recentemente, la possibilità di trattamento si è estesa alla chemioterapia e la ricerca sul cancro alla prostata, alle ovaie e al seno è in corso. Nel caso dei tumori dell'ovaio e della prostata, è stato pubblicato un articolo di revisione che rivela il meccanismo alla base degli effetti antitumorali del veleno d'api e dei suoi componenti. Tuttavia, non è ancora stato pubblicato un articolo di revisione sul cancro al seno. Di conseguenza, il presente studio ha cercato di raccogliere e analizzare gli studi sperimentali pubblicati sul cancro al seno umano per identificare gli effetti del veleno d'api e dei suoi componenti sulle cellule del cancro al seno e per confermare il meccanismo sottostante.

In questo studio abbiamo confermato che il veleno d'api controlla la metastasi delle cellule di cancro al seno e riduce la vitalità cellulare in proporzione alla dose e al tempo. Inoltre, abbiamo identificato la citotossicità, l'apoptosi, il targeting, la regolazione dell'espressione genica e la lisi cellulare come meccanismi di inibizione delle cellule di cancro al seno. L'effetto emolitico, che è l'effetto collaterale più preoccupante del veleno d'api, può essere attenuato aumentando la selettività, regolando la dose in modo appropriato o utilizzando l'effetto preventivo delle moDC. 5. Materiali e metodi

5.1. Fonti di dati e ricerche

Nel marzo 2024 è stato condotto uno studio sul cancro al seno e sul trattamento con veleno d'api utilizzando i seguenti database elettronici: MEDLINE (PubMed), Science Direct, Excerpta Medica Database (EMBASE), Korean Studies Information Service System (KISS) e Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System (OASIS). Abbiamo utilizzato sia termini MeSH sia parole di testo libero. Una combinazione di parole chiave comprendeva il veleno d'api ("veleno d'api"/exp o "veleno d'api" o "melittina"/exp o "melittina") e il cancro al seno ("cancro al seno"/exp o "cancro al seno" o "carcinoma al seno"/exp o "carcinoma al seno" o "neoplasie del seno" o "proteina BRCA2" o "proteine BRCA1") e una loro combinazione. Non c'erano restrizioni per quanto riguarda il tempo di pubblicazione.

5.2. Selezione degli studi

Sono stati inclusi gli studi sperimentali che hanno valutato l'effetto antitumorale del veleno d'api sulle cellule del cancro al seno umano. Abbiamo escluso gli studi clinici (studi controllati randomizzati, studi di casi, serie di casi o studi controllati di casi), gli studi sugli animali, le indagini e le revisioni. Non ci sono state restrizioni negli interventi sul veleno d'api.

5.3. Estrazione dei dati

Tre autori hanno estratto i dati in modo indipendente utilizzando criteri di inclusione predefiniti. Inoltre, due revisori indipendenti hanno raccolto i dati relativi al primo autore, all'agente antitumorale, alla cellula tumorale, alla dose, alla durata dell'esperimento, al meccanismo, al metodo e ai risultati principali. In caso di dati di esito insufficienti, gli autori corrispondenti sono stati contattati quando possibile. I disaccordi sono stati risolti. Dichiarazione di finanziamento

Questa ricerca non ha ricevuto alcun finanziamento esterno. Contributo chiave

Gli studi dimostrano che il veleno d'api e i suoi componenti hanno effetti antitumorali su diverse cellule di cancro al seno. I meccanismi degli effetti antitumorali sono stati la citotossicità, l'apoptosi, il targeting cellulare, la regolazione dell'espressione genica e la lisi cellulare. Inoltre, sono stati studiati vari metodi per ridurre gli effetti collaterali del veleno d'api e dei suoi componenti. Contributi degli autori

Concettualizzazione, H.-K.S. e J.-K.P.; metodologia, S.-H.S. e J.-K.P.; analisi formale, H.-K.S.; indagine, S.-H.S. e N.-Y.K.; curatela dei dati, N.-Y.K.; stesura della bozza originale, J.-K.P.; revisione ed editing. N.-Y.K., S.-H.S. e H.-K.S. Tutti gli autori hanno revisionato il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato la versione pubblicata del manoscritto. Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale

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